壳聚糖衍生物的新合成方法及其用途技术

本发明专利技术涉及一种新型交联壳聚糖及其制剂、组合物和用途。具体而言，本发明专利技术涉及可用作活性剂和至少一种生物活性剂递送系统的纳米颗粒及其组合物。粒及其组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】壳聚糖衍生物的新合成方法及其用途


[0001]本专利技术涉及壳聚糖的制备，特别是由壳聚糖制备的纳米颗粒、其制备方法、组合物和用途，特别是在化学、生物学、医学和材料科学领域。

技术介绍

[0002]由于生物聚合物具有良好的生物相容性、生物降解性和给药时的无毒性，可以作为各种药物和其他活性物质载体的有前景的材料。通过适当的化学改性，这些聚合物可以为药物递送系统提供更好的材料，其中活性物质可以是低分子量化合物(小分子)或高分子量化合物(大分子)。纳米结构药物载体允许输送核酸和蛋白质等高分子化合物(高分子科学进展，用于生物材料的壳聚糖第I卷，编辑:R.Jayakumar，M.Prabaharan，R.A.A.Muzzarelli.，斯普林格出版社海德堡，多德雷赫特，伦敦，纽约，2011(Advances in Polymer Science.Chitosan for Biomaterials I.Volume Editors:R.Jayakumar,M.Prabaharan,R.A.A.Muzzarelli.Springer Heidelberg Dordrecht London New York 2011)DOI 10.1007/978
‑3‑
642
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23114
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8)。
[0003]壳聚糖是用于制造纳米粒子的最有希望的生物聚合物候选者之一。一方面，它具有吸引人的天然特性，如粘膜粘附性、生物相容性和低毒性，能够生物降解和形成络合物；另一方面，结构的高度规则性和羟基和氨基的存在提供了聚合物选择性改性的良好前景。
[0004]因此，壳聚糖的这些特性引起了对药物递送解决方案开发的关注(Bhattarai等，2010，高级药物递送评论(Advanced Drug Delivery Reviews)，62 83
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99.doi:10.1016/j.addr.2009.07.019)。
[0005]尽管壳聚糖作为一种优良的载体具有几个有利的特性，但由于其在生理条件下的低溶解度，未改性壳聚糖的使用受到限制。为了克服这一限制，人们开发了许多不同的壳聚糖化学修饰(Kritchenkov等，2017，俄罗斯化学评论(Russ.Chem.Rev.)，86，231
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239.http://dx.doi.org/10.1070/RCR4636；Chuan等，2019，高级胶体界面科学(Adv.Colloid Interface Sci.)，268，25
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38.；Jiang，H.
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L.；Xing等，2018，当下有机化学(Curr.Org.Chem.)，22，668
–
689.DOI:10.2174/1385272821666170926163544；Layek，B.；Singh，J.8—用于DNA和基因治疗的壳聚糖，基于壳聚糖的生物材料(Chitosan for DNA and gene therapy.In Chitosan Based Biomaterials)第2卷；Jennings，J.A.，Bumgardner，J.D.，编辑；伍德海德出版社(Woodhead Publishing)，剑桥，英国，2017；209
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244页)
[0006]壳聚糖的结构提供了以多种方式进行修饰的可能性。为了增加疏水性，可以很容易地与脂肪酸、甾醇衍生物、尿刊酸、含有咪唑片段的羧酸衍生物等制成壳聚糖酰胺。或者，壳聚糖仲胺可以通过使用各种结构的烷基取代基、吡啶衍生物、亚精胺等烷基化，或者通过适当的席夫碱还原胺化制得。为了增加亲水性，可以与氨基酸(包括含硫氨基酸、乳糖酸、巯基乙酸等)形成壳聚糖酰胺。此外，壳聚糖的仲胺可以使用各种糖、聚乙烯亚胺及其衍生物来获得。通过聚乙二醇化合成聚乙二醇衍生物尤其受欢迎。根据这些方法生产的壳聚糖衍
生物形成纳米颗粒的能力得到增强，特别是与聚电解质如核酸一起，并且可能具有改变的药理学性质。(Mao等，2010，高级药物递送评论(Advanced Drug Delivery Reviews)，62，12
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27doi:10.1016/j.addr.2009.08.004)。
[0007]壳聚糖纳米粒子可以通过化学交联以基本上不可逆的方式形成，化学交联涉及使用不同试剂催化这种交联形成共价键(Bhattarai等，2010，同上)。从历史上看，戊二醛和甲醛是用于这种交联的最早的也是最流行的试剂。但由于难以去除所有这些有毒化合物的痕迹，以及纳米颗粒的缓慢水解释放这些醛，这些试剂如今正不再流行。Genepine最近受到了很多关注，但这种试剂非常昂贵且容易聚合。方酸二乙酯(DES)、乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)和封闭的二异氰酸酯反应相当缓慢，并且反应主要在高温下发生，这可能导致副反应。还存在光活化交联剂：官能性叠氮化物、官能性丙烯酸酯，以及酶活化剂——根皮酸和活化醌。例如，Baoqiand等，2015生物材料学报(Acta Biomaterialia)，22，1742
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7061或工程与医学纳米技术杂志(Journal of Nanotechnology in Engineering and Medicine)，6，041001
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6提供了一种制备交联壳聚糖的方法，该方法在壳聚糖与甲基丙烯酸酐反应后，利用溶液中的壳聚糖的光引发自由基聚合，从而产生凝胶或泡沫形式的聚丙烯酰胺化合物。El
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Sherbiny等，2009，欧洲聚合物期刊(Polymer Journal)45，1，199
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210描述了壳聚糖的羧甲基衍生物，其中第一步，碱性介质中，通过壳聚糖中的伯醇基团与氯乙酸反应将羧基引入壳聚糖中，在第二步中，丙烯酰甘氨酸聚合物通过光诱导聚合引入，得到没有内部交联的壳聚糖。US 5,770,712描述了一种方法，通过将具有未反应的伯胺基团的壳聚糖材料与过量的具有至少两个环氧基团的多官能环氧化合物结合，来制备交联壳聚糖。壳聚糖与1，4
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丁二醇二缩水甘油醚的交联反应导致壳聚糖的氨基
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乙醇交联衍生物在生理pH值(7或更高)下难溶。
[0008]还可以通过与含有醛基的壳聚糖形成席夫碱、在先前由具有末端巯基的试剂官能化的壳聚糖中形成二硫键以及先前在弱碱存在下用官能性丙烯酸酯处理的壳聚糖的迈克尔加成，使预衍生化的壳聚糖交联。
[0009]当壳聚糖在溶液中时，所有这些方法都涉及纳米颗粒的形成。在某些情况下，所有化学反应都在液相中完成，在其他情况下，它们在稍后阶段完成，例如在喷雾干燥或冻干期间或之后完成。重要的是，在所有情况下，该方法起始且其关键阶段用处于溶解状态的壳聚糖进行(Jayakumar等，2011，同上)。对于待溶解的壳聚糖的需求显著限制了纳米粒子的合成。这是因为壳聚糖在酸的存在下仅以盐的形式溶于水。在这种形式中，对于任何高于2％壳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备交联壳聚糖的方法，其特征在于，包括步骤：a)提供壳聚糖并使所述壳聚糖在溶剂中溶胀；b)用式(I)的丙烯酸化合物酰化所述壳聚糖的氨基其中，R1为卤素，或者任何可以在离去后确保氨基酰化的离去基团，如：3
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羟基苯并三唑酯、酸酐(包括混合酸酐)、N
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羟基琥珀酰亚胺、五氯苯酚、2
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硝基
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磺基苯酚酯和其他类似的离去基团；R2、R3和R4独立地选自下组：H、任选取代的烷基(如C1‑
C6烷基)、任选取代的烯基(如C2‑
C6烯基)、任选取代的炔基(如C3‑
C6炔基)、任选取代的环烷基(如C3‑
C8烷基)、任选取代的环烯基(如C4‑
C8环烯基)、任选取代的环炔基(如C5‑
C8环炔基)、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基(例如任选取代的苯基)、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基C1‑
C6烷基，特别是苄基；其中术语“取代”是指基团被1至5个选自下组的取代基取代：卤素、
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COOR'、
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CN；或者，R1和R2，或R2和R3，或R3和R4共同形成4
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24元芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基(例如6
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24元芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，如8
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24元芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基)；c)在碱存在下，使步骤b)的酰化产物反应(氮杂
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迈克尔反应)；d)纯化从步骤c)获得的交联壳聚糖(例如从盐杂质和/或非质子溶剂中)。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括对来自步骤d)的产物进行干燥步骤e)。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤a)中提供的壳聚糖的平均分子量为约5至约2,000千道尔顿，特别是约150至2,000千道尔顿。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，R为卤素，特别是氯。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述的丙烯酸类化合物选自下组：丙烯酰氯和甲基丙烯酰氯。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括在步骤c)或d)之后在碱性条件下的皂化步骤f)，所得的产物可以进一步进行至少一组步骤b)至c)(或d))。7.一种交联壳聚糖或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的交联壳聚糖通过如权利要求1至6中任一项所述的方法得到。8.一种交联壳聚糖或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的交联壳聚糖的质谱图包括m/z＝252.077
±
0.01电喷雾正离子的峰。9.一种组合物，其特征在于，包含至少一种如权利要求7至8中任一项所述的交联壳聚糖和至少一种载体。10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物是药物组合物，并且所述载体是药学上可接受的载体。11.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物是细胞或组织培养基，所述的
培养基进一步包含细胞或组织营养物。12.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物是重建组织。13.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物是农业组合物。14.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物是化妆品组合物，并且所述载体是化妆品可接受的载体...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y，
申请(专利权)人：诺和席卓股份有限公司，
类型：发明
国别省市：