【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含化学改性的交联壳聚糖的复合凝胶和冷冻凝胶以及其他聚合物支架、聚集体和膜，用于3d细胞和类器官生物打印以及在生物学、医学、生物分析和环境科学中的其他用途，及其制备方法。
技术介绍
1、人们对具有改进性能的先进材料越来越感兴趣，以满足生命科学新兴应用的需求。大孔材料(尤其是冷冻凝胶)的最新发展已经证明了它们作为生物医学研究中不可或缺的工具的非常有用的适用性。冷冻凝胶是通过低温凝胶化产生的结构化聚合物物理体，低温凝胶化是一种通过冷冻诱导产生溶剂聚合物系统的过程，其中大分子通过相对稳定的键在三维网络中连接。冷冻凝胶具有非常有吸引力的物理和化学属性(例如大孔率、弹性、透水性和易于化学改性)的大孔3d结构，因此在水净化、建筑、食品技术、催化、药物制造、再生医学、生物技术、生物修复和生物传感器等各个领域引起了强烈的研究兴趣(memic等人,advances therapeutics,2019,2,4,https://doi.org/10.1002/adtp.201800114；lozinsky,2002,russian chemical reviews,71,489-511.https://doi.org/10.1070/rc2002v071n06abeh000720)。冷冻凝胶是通过凝胶前体的支化聚合或缩聚、大分子前体的交联或物理转变(例如溶剂热力学性质的变化、胶体溶胶的部分结晶或相变)来生产的。根据凝胶前体的性质，胶凝可能发生在受控冷冻/解冻循环的不同阶段，尤其是在解冻期间。由于其海绵状特性，冷冻凝胶对水溶液中的重金属、
2、在生物医学领域，冷冻凝胶被设想用于细胞系的扩增，作为细胞分离的载体或组织工程支架，促进体内许多受损组织部位的再生(hixon等人，2017年，acta biomater，10月15日；62:29-41.doi：10.1016/j.actbio.2017.08.033.)。冷冻凝胶还用作生物反应器、色谱基质、分离和捕获病毒和大分子、生物传感器、类器官和类肿瘤的构建、伤口修复以及药物输送和细胞疗法(等人，2021，gels，7,38。https://doi.org/10.3390/gels7020038；memic等人，2019，同上)。通过低温处理pva-非交联壳聚糖盐酸盐溶液制备了复杂的微孔聚乙烯醇(pva)冷冻凝胶(podorozhko等人，2016，colloid journal,78(1),90-101)。然而，线性壳聚糖可能会对形成的冷冻凝胶的物理化学特性产生负面影响，因为由壳聚糖制成的固体材料(例如薄膜或线/组织)脆且延展性差，缺乏弹性。
3、在农业和环境科学中，冷冻凝胶已被提出用于杀虫剂的控制释放(el-naggar等人,2020,int j biol macromol.,15；165(pt a):1010-1021.doi:10.1016/j.)ijbiomac.2020.09.226.)、土壤净化(satchanska等人,2015,biotechnology&biotechnological equipment,29:3,514-52,https://doi.org/10.1080/13102818.2015.1009167)和生物修复(shan等人，2016，industrial&engineeringchemistry research，28,7655-7660，https://doi.org/10.1021/acs.iecr.6b01256)。
4、然而，冷冻凝胶的使用偶尔会受到限制，因为它们可能表现出可降解性、脆性、凝胶完整性不足和刚性，并且合成聚合物可能缺乏生物活性和生物粘附特性(memic等人，2019adv.同上)。在这种情况下，通过冷冻凝胶以外的方法产生的凝胶可能被证明是有益的。
5、壳聚糖是一种无毒、生物相容且可生物降解的多糖，源自甲壳素(bagheri-khoulenjani等人，2009,10.1016/j.carbpol.2009.06.020；vandevord等人，2002，10.1002/jbm.1270)。壳聚糖在各种行业中有许多已证实和潜在的应用，并且它的研究正在积极进行，尤其是在生物医学领域(zhao等人,2018,polymers(basel),10(4):462doi:10.3390/polym10040462)以及环境科学(padmaja等人,2020,encyclopedia of marinebiotechnology,doi.org/10.1002/9781119143802.ch42)。作为一种完全生物相容性的聚合物，它是复合凝胶和冷冻凝胶的有趣候选成分。然而，壳聚糖的使用受限于无论是在生理ph值的水中还是在有机溶剂中的低溶解度(riva等人，2011，doi.org/10.1007/978-3-642-24061-4)，其相对的物理、化学和生物不稳定性和异质性(bellich等人，2016，marinedrugs,vol.14,599,doi:10.3390/md14050099)。交联技术已被开发用于增加壳聚糖的溶解度和可注射性，但这些技术包括紫外线诱导的交联(li等人,2015,acta biomateriala,22,59-69)，其产生不需要的自由基，这些自由基会聚合和会导致毒性问题。
6、因此，越来越需要开发大孔3d材料，这些材料易于从可再生资源中大规模制备，用于各种领域。
技术实现思路
1、本专利技术基于壳聚糖衍生物的新用途的发现以及将其掺入可用于生物医学、诊断和环境领域的材料中的方法。具体地，本专利技术基于出乎意料的发现，即一种制备胶凝溶液的方法，该方法掺入了壳聚糖衍生物，所述壳聚糖衍生物的优点是具有更强的生物相容性、生物粘附性以及能够捕获和持续释放多种物质。这些胶凝溶液可用于许多应用，例如用于制备凝胶系统，所述凝胶系统可用于包括细胞培养、生物打印、土壤增强剂和污染物过滤系统领域的许多应用。本专利技术的方法允许掺入活细胞，因为那些方法能在非常温和的条件下进行并且所使用的溶液是完全生物相容的。进一步的应用包括手术材料涂层，其使得材料具有持久的特性，完全兼容，并且不会对邻近组织产生机械应力。
2、本专利技术的一个方面提供了一种胶凝溶液，所述胶凝溶液包含约0.3％至约25％(w/w)的凝胶形成聚合物、0.001％和20％(w/v)的可溶性交联壳聚糖和生物相容性酸，及其用途。
3、本专利技术的一个方面提供了一种制备胶凝溶液的方法及其用途，所述方法包括以下步骤：
4、-提供凝胶形成聚合物的水溶液(例如约0.3％至约25％(w/w))；
5、-使所述水溶液置于并维持高于0℃但低于沸腾温度的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种水性胶凝溶液，所述溶液包含约0.3％至25％(w/w)的凝胶形成聚合物(例如聚乙烯醇)、0.001％和20％(w/w)的可溶性交联壳聚糖和生物相容性酸。
2.根据权利要求1所述的胶凝溶液，其中，所述可溶性交联壳聚糖在pH<5.5时在水溶液中完全溶解。
3.一种制备胶凝溶液的方法，所述方法包括以下步骤：
4.一种制备冷冻凝胶形式的聚合复合材料的方法，所述方法包括以下步骤：
5.一种制备凝胶形式的聚合复合材料的方法，所述方法包括以下步骤：
6.根据权利要求3或4所述的方法可获得的大孔凝胶或大孔冷冻凝胶。
7.一种大孔冷冻凝胶材料，所述材料包含例如聚乙烯醇的凝胶形成聚合物(例如，约0.3％至约25％(w/w))和交联壳聚糖(例如，约0.001％至约20％(w/w))，所述大孔凝胶具有直径通常在0.5至100μm之间(例如直径在5至15μm之间)的相互连接的孔的三维结构。
8.根据权利要求5或6所述的大孔凝胶材料用于3D细胞生物打印的用途。
9.一种细胞打印的方法，所述方法包括以
10.一种3D构建物，所述3D构建物包含根据权利要求5或6所述的大孔凝胶。
11.一种生物墨水，所述生物墨水包含根据权利要求5或6所述的大孔凝胶或根据权利要求1所述的胶凝溶液或根据权利要求2所述的方法可获得的胶凝溶液。
12.一种组织或器官移植物，所述组织或器官移植物包含根据权利要求5或6所述的大孔凝胶。
13.根据权利要求5或6所述的大孔凝胶用于制备用于处理生物流体的过滤器、膜或装置的用途。
14.一种用于处理生物流体的过滤系统，所述过滤系统包含根据权利要求5至6所述的大孔凝胶。
15.根据权利要求5或6所述的大孔凝胶或根据权利要求1所述的胶凝溶液或权利要求2所述的方法可获得的胶凝溶液用于生长细胞的用途。
16.根据权利要求5或6所述的大孔凝胶或根据权利要求1所述的胶凝溶液或权利要求2所述的方法可获得的胶凝溶液用于制备土壤增强剂或材料的用途。
17.一种细胞培养系统，所述细胞培养系统包含根据权利要求5或6所述的大孔凝胶或根据权利要求1所述的胶凝溶液或权利要求2所述的方法可获得的胶凝溶液。
18.一种土壤增强剂或材料，所述土壤增强剂或材料包含根据权利要求5或6所述的大孔凝胶或根据权利要求1所述的胶凝溶液或权利要求2所述的方法可获得的胶凝溶液。
19.可溶性交联壳聚糖在材料(尤其是纤维素)浸渍中的用途，其中所述材料用至少0.001％w/w可溶性交联壳聚糖浸渍。
20.手术材料，尤其是包含纤维素的手术材料，所述手术材料是用根据权利要求1所述的可溶性交联壳聚糖或胶凝溶液浸渍的材料，其中所述材料用至少0.001％w/w的可溶性交联壳聚糖浸渍。
21.根据权利要求20所述的手术材料，其中所述材料选自缝合线或硬脑膜替代品。
22.可溶性交联壳聚糖用于涂覆普通或二氧化硅涂覆的磁珠的用途，其中所述珠涂覆有至少0.001％w/w可溶性交联壳聚糖。
23.普通或二氧化硅涂覆磁珠，所述普通或二氧化硅磁珠涂覆有根据权利要求1所述的可溶性交联壳聚糖或胶凝溶液，其中所述珠涂覆有至少0.001％w/w可溶性交联壳聚糖。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种水性胶凝溶液，所述溶液包含约0.3％至25％(w/w)的凝胶形成聚合物(例如聚乙烯醇)、0.001％和20％(w/w)的可溶性交联壳聚糖和生物相容性酸。
2.根据权利要求1所述的胶凝溶液，其中，所述可溶性交联壳聚糖在ph<5.5时在水溶液中完全溶解。
3.一种制备胶凝溶液的方法，所述方法包括以下步骤：
4.一种制备冷冻凝胶形式的聚合复合材料的方法，所述方法包括以下步骤：
5.一种制备凝胶形式的聚合复合材料的方法，所述方法包括以下步骤：
6.根据权利要求3或4所述的方法可获得的大孔凝胶或大孔冷冻凝胶。
7.一种大孔冷冻凝胶材料，所述材料包含例如聚乙烯醇的凝胶形成聚合物(例如，约0.3％至约25％(w/w))和交联壳聚糖(例如，约0.001％至约20％(w/w))，所述大孔凝胶具有直径通常在0.5至100μm之间(例如直径在5至15μm之间)的相互连接的孔的三维结构。
8.根据权利要求5或6所述的大孔凝胶材料用于3d细胞生物打印的用途。
9.一种细胞打印的方法，所述方法包括以下步骤：
10.一种3d构建物，所述3d构建物包含根据权利要求5或6所述的大孔凝胶。
11.一种生物墨水，所述生物墨水包含根据权利要求5或6所述的大孔凝胶或根据权利要求1所述的胶凝溶液或根据权利要求2所述的方法可获得的胶凝溶液。
12.一种组织或器官移植物，所述组织或器官移植物包含根据权利要求5或6所述的大孔凝胶。
13.根据权利要求5或6所述的大孔凝胶用于制备用于处理生物流体的过滤器、膜或装置的用途...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·弗门科，Y·卡尔加波洛夫，A·卡尔琴科，D·谢尔盖维切夫，
申请(专利权)人：诺和席卓股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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