注射用修饰透明质酸钠凝胶的制备方法技术

为寻求质地柔软、粘弹性较好，抗降解性更强、低毒、可注射性好的透明质酸钠凝胶，本发明专利技术提供了一种注射用修饰透明质酸钠凝胶的制备方法，包括步骤：制备多聚1,3

【技术实现步骤摘要】
注射用修饰透明质酸钠凝胶的制备方法


[0001]本专利技术涉及透明质酸钠凝胶
，具体涉及一种注射用修饰透明质酸钠凝胶的制备方法。

技术介绍

[0002]透明质酸是一种酸性粘多糖，透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等。尤为重要的是，透明质酸具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子(Natural moisturizing factor，NMF，例如：2％的纯透明质酸水溶液能牢固地保持98％水分。透明质酸是一种多功能基质，透明质酸(玻尿酸)HA广泛分布于人体各部位。其中皮肤也含有大量的透明质酸。人类皮肤成熟和老化过程也随着透明质酸的含量和新陈代谢而变化，它可以改善皮肤营养代谢，使皮肤柔嫩、光滑、去皱、增加弹性、防止衰老，在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。
[0003]但是，透明质酸其自身由于其多糖结构，其在体内易被分解，直接填充难以达到较长时间塑性的目的。因此可采用交联技术，利用的交联剂与透明质酸反应使其形成结构稳定的网状凝胶结构，其分解速度较慢，可有效增加塑性时间。然而，目前方法得到的透明质酸凝胶质地较硬，粘弹性较差，抗降解性较低，可注射性较差。

技术实现思路

[0004]为了寻求质地柔软、粘弹性较好，抗降解性更强、低毒、可注射性好的透明质酸钠凝胶，本专利技术提供了一种注射用修饰透明质酸钠凝胶的制备方法。
[0005]本专利技术的技术方案是：
[0006]一种注射用修饰透明质酸钠凝胶的制备方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：
[0007]步骤一：制备多聚1，3
‑
丙二醇二缩水甘油醚
[0008]步骤1：向反应容器中加入多聚1，3
‑
丙二醇、溶剂和催化剂，搅拌，得混合物；所述的多聚1，3
‑
丙二醇结构通式为H
‑
O
‑
(
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
)
n
‑
H；n为4
‑
200的整数；
[0009]步骤2：向所述混合物中滴加X
‑
Y，X
‑
Y在所述催化剂作用下与所述多聚1,3
‑
丙二醇反应，控制反应温度不超过35℃；所述的X
‑
Y中，X为环氧丙烷基，Y为去离基团；所述
‑
Y选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、(
‑
OMs)、(
‑
OTs)中的一种；
[0010]步骤3：反应完成后过滤，洗涤滤渣，收集滤液并纯化，得到多聚1,3
‑
丙二醇二缩水甘油醚；
[0011]上述反应通式如下：
[0012][0013]步骤二：将所述多聚1,3
‑
丙二醇二缩水甘油醚溶于碱性溶液中，加入透明质酸钠
粉末，升温至30
‑
45℃，搅拌反应形成交联透明质酸钠凝胶；所述的多聚1,3
‑
丙二醇二缩水甘油醚与透明质酸钠中聚合物单元的摩尔比为0.5
‑
1:1；
[0014]步骤三：加酸将步骤二得到的透明质酸钠凝胶调节为中性；所述酸为酸度为0.1N
‑
2N盐酸；
[0015]步骤四：向步骤三得到的反应物中加入适量磷酸缓冲盐液，使所述透明质酸钠凝胶稀释溶胀；
[0016]步骤五：使用碳酸盐缓冲液洗涤步骤四得到的交联透明质酸钠凝胶，洗涤去除大部分未反应的小分子交联剂，降低毒性；所述的碳酸盐缓冲液的pH为8
‑
9，采用Na2CO3和NaHCO3混合溶液，碳酸盐的质量浓度为0.02
‑
3％；
[0017]步骤六：采用透析方式，反复多次，去除经步骤五洗涤后交联透明质酸钠凝胶中残留的小分子交联剂；
[0018]步骤七：用标准筛筛分，收集交联透明质酸钠凝胶颗粒；
[0019]步骤八：将步骤七中收集的交联透明质酸钠凝胶颗粒放入灭菌的配制瓶中，加入稀释流动剂，灌装于一次性注射器中，在121℃
‑
125℃蒸汽中灭菌15
‑
25分钟，得到注射用修饰透明质酸钠凝胶。
[0020]进一步优选的，步骤一中
‑
Y为
‑
Cl或
‑
Br，此时，
‑
Y更易溶于溶液中，后续作为副产物部分更易去除，残留少。
[0021]进一步优选的，为了使多糖反应更加充分，步骤一中所述多聚1,3
‑
丙二醇与X
‑
Y的摩尔比为1：2
‑
5。
[0022]进一步优选的，步骤一中所述n为5
‑
20的整数，此时，生成的产物交联效果最好，亲水性最强。
[0023]进一步优选的，步骤一中所述的催化剂选自但不限于吡啶、三乙胺、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠和醇钾中的一种或多种。
[0024]进一步优选的，步骤一中所述的溶剂选自但不限于1，4
‑
二氧六环、四氢呋喃、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N，N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和水中的一种或多种的组合。
[0025]进一步优选的，步骤一中所述纯化采用精馏、洗涤、萃取、柱分离中的一种或多种的组合。
[0026]进一步优选的，步骤二中所述碱性溶液为质量浓度为0.1
‑
10％的NaOH水溶液。
[0027]进一步优选的，步骤二中反应温度优选为35℃。
[0028]具体的，步骤一中制备得到的多聚1，3
‑
丙二醇二缩水甘油醚的结构通式为：
[0029]X
‑
O
‑
(
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
)
n
‑
X；
[0030]其中，n为4
‑
200的整数；
[0031]X为
[0032]其中，m为1
‑
10的整数；
[0033]R1和R2彼此独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
‑
COR3、
‑
C(O)OR3、
‑
C(O)NR3R4、
‑
CH＝NR3、
‑
CN、
‑
OR3、
‑
OC(O)R3、
‑
S(O)t
‑
R3、
‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.注射用修饰透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：制备多聚1,3
‑
丙二醇二缩水甘油醚步骤1：向反应容器中加入多聚1,3
‑
丙二醇、溶剂和催化剂，搅拌，得混合物；所述的多聚1,3
‑
丙二醇结构通式为H
‑
O
‑
(
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
)
n
‑
H；n为4
‑
200的整数；步骤2：向所述混合物中滴加X
‑
Y，X
‑
Y在所述催化剂作用下与所述多聚1,3
‑
丙二醇反应，控制反应温度不超过35℃；所述的X
‑
Y中，X为环氧丙烷基，Y为去离基团；所述
‑
Y选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、(
‑
OMs)、(
‑
OTs)中的一种；步骤3：反应完成后过滤，洗涤滤渣，收集滤液并纯化，得到多聚1,3
‑
丙二醇二缩水甘油醚；步骤二：将所述多聚1,3
‑
丙二醇二缩水甘油醚溶于碱性溶液中，加入透明质酸钠粉末，升温至30
‑
45℃，搅拌反应形成交联透明质酸钠凝胶；所述的多聚1,3
‑
丙二醇二缩水甘油醚与透明质酸钠中聚合物单元的摩尔比为0.5
‑
1:1；步骤三：加酸将步骤二得到的透明质酸钠凝胶调节为中性；步骤四：向步骤三得到的反应物中加入适量磷酸缓冲盐液，使所述透明质酸钠凝胶稀释溶胀；步骤五：使用碳酸盐缓冲液洗涤步骤四得到的交联透明质酸钠凝胶，洗涤去除大部分未反应的小分子交联剂；所述的碳酸盐缓冲液的pH为8
‑
9，采用Na2CO3和NaHCO3混合溶液，碳酸盐的质量浓度为0.02
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：杨巧云，刘明钢，
申请(专利权)人：刘明钢，
类型：发明
国别省市：