一种光响应一氧化碳释放纳米凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种光响应一氧化碳释放纳米凝胶及其制备方法和应用，解决CO用于抗菌剂时，释放不可控、无法靶向释放以及生物利用率低的技术问题。光响应一氧化碳释放纳米凝胶由流体动力学平均粒径为130nm～160nm、多分散系数小于1的聚丙烯酰肼纳米凝胶与羧基官能化后的无金属、光响应一氧化碳释放分子偶联形成；在可见光下，一氧化碳缓慢释放纳米凝胶释放出CO，释放周期为1h～3h。释放周期为1h～3h。释放周期为1h～3h。

【技术实现步骤摘要】
一种光响应一氧化碳释放纳米凝胶及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药化学及材料
，具体涉及一种光响应一氧化碳释放纳米凝胶及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]自抗生素被发现以来就被用作对抗细菌感染的有力武器。不可否认的是，作为细菌感染的常规治疗手段，抗生素已经拯救了无数人的生命。然而，大规模的临床剂量和长期使用抗生素不可避免地导致了耐药菌的出现，尤其是多药耐药菌。据预测，到2050年，耐药性感染可能每年造成1000万人死亡。非抗生素疗法为对抗耐药性感染提供了新的策略。
[0003]近年来，内源性气体信号分子，如一氧化碳(Carbon monoxide,CO)被认为是对抗耐药性感染的一种新型对策，并受到越来越多的关注。与传统的抗生素治疗相比，其显示出许多独特的优势，如无抗药性和低毒副作用。为了以安全和方便的方式提供CO，人们开发了能在特定条件下释放CO的CO 释放分子。尽管金属羰基一氧化碳释放分子是局部递送CO的有力工具，但其杀菌机制仍不明确，且无法避免不可控释放。此外，CO释放分子作为小分子存在着溶解性差、光稳定性差、组织积累性差等问题。由此可见，目前的CO递送方案应主要解决可控释放及提高生物利用率这两个方面。
[0004]鉴于此，亟需一种可实现CO的可控释放并能有效提高其生物利用率的递送方案。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于解决CO用于抗菌剂时，释放不可控、无法靶向释放以及生物利用率低的技术问题，而提供一种光响应一氧化碳释放纳米凝胶及其制备方法和应用。
[0006]为实现上述目的，本专利技术所提供的技术解决方案是：
[0007]先提供了一种可以负载CO供体的载体，再在此基础上进一步地制备一种光响应一氧化碳释放纳米凝胶。
[0008]聚丙烯酰肼纳米凝胶，其特殊之处在于，分子结构式如下：
[0009][0010]x，y分别为纳米凝胶两种重复单元的重复单元数，z为交联度；x，y，z 均为正数，x:y约等于4:1；
[0011]其流体动力学平均粒径为130nm～160nm(该粒径范围合适，小于100 nm在感染部
位的富集差，而太大的粒径动力学上不稳定)、多分散系数小于 1。
[0012]上述聚丙烯酰肼纳米凝胶的制备方法，将有疏水纳米凝胶单体AH
‑
Boc 与亲水单体聚乙二醇甲醚丙烯酸酯PEGA、交联剂MBA、引发剂APS在除氧环境中进行自由基乳液聚合，反应得到聚丙烯酰肼纳米凝胶；具体包括以下步骤：
[0013]A.制备聚丙烯酰肼纳米凝胶单体2
‑
丙烯酰肼
‑1‑
羧酸叔丁酯(Tert
‑
butyl 2
‑ꢀ
acryloylhydrazine
‑1‑
carboxylate，AH
‑
Boc)
[0014]A1.将丙烯酸加入至肼基甲酸叔丁酯中均匀混合，并使用去离子水和四氢呋喃THF的混合溶液继续溶解，得到溶液1；
[0015]采用去离子水和四氢呋喃THF的混合溶液将1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐EDC溶解，得到溶液2；
[0016]将溶液2分三至五次逐滴加入溶液1中，常温下进行反应；
[0017]A2.对A1得到的反应液进行萃取、洗涤、干燥后，悬蒸除去溶剂，重结晶提纯得到聚丙烯酰肼纳米凝胶单体2
‑
丙烯酰肼
‑1‑
羧酸叔丁酯AH
‑
Boc；
[0018]B制备聚丙烯酰肼纳米凝胶
[0019]B1.将A2得到的AH
‑
Boc、亲水单体PEGA、交联剂MBA和表面活性剂 SDS(用来稳定疏水单体的表面活性剂)加入Schlenk烧瓶中，并用去离子水溶解；用惰性气体(比如氩气)吹气30min以除去氧气并保持气密环境；
[0020]B2.将B1得到的混合物加热至70～75℃，待温度稳定后加入引发剂 APS水溶液引发反应，确保反应在70～75℃下进行4～6h，并通过冷却到 0℃停止；
[0021]B3.用去离子水透析B2反应后的溶液2～3天，透析水每天更换两至三次，得到聚丙烯酰肼纳米凝胶。
[0022]C制备聚丙烯酰肼纳米凝胶
[0023]C1.向B3得到的聚(丙烯酰肼
‑
羧酸酯)纳米凝胶中加入盐酸，酸化该溶液使其的盐酸浓度为1mol/L并搅拌10～12h，以脱去甲酸叔丁酯基团的保护；
[0024]C2.向C1得到的溶液中加入NaOH溶液进行中和，搅拌30～60min；
[0025]C3.将C2所得溶液用去离子水透析2～3天，每天换两至三次透析水，得到聚丙烯酰肼纳米凝胶。
[0026]进一步地，A1中，去离子水和四氢呋喃按2:1的体积比例进行混合；
[0027]肼基甲酸叔丁酯、丙烯酸以及1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1:1；
[0028]每1mmol肼基甲酸叔丁酯对应加入2.5～3mL的去离子水和四氢呋喃的混合溶液；1mmol的1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐用0.5～1 mL的去离子水和四氢呋喃的混合溶液溶解；
[0029]反应时间为5～6h；
[0030]A2具体为：在分液漏斗中用乙酸乙酯萃取A1得到的反应液多次，接着用0.05～0.1mol/L的碳酸钠水溶液洗两遍，最后用超纯水洗两遍；用无水硫酸钠干燥20min，悬蒸除去溶剂，并重结晶提纯得到产物聚丙烯酰肼纳米凝胶单体2
‑
丙烯酰肼
‑1‑
羧酸叔丁酯；
[0031]B1中，纳米凝胶溶液中，AH
‑
Boc、PEGA、MBA、SDS、APS的摩尔比为4:1:0.4:0.06:0.09；且每0.4mmol AH
‑
Boc对应加入8mL的去离子水；其中，使用的MBA浓度为0.1mol/L，SDS
浓度为0.06mol/L，APS水溶液的浓度为0.006mol/L；确保纳米凝胶溶液中交联剂MBA浓度为0.04mmol/L；引发剂APS浓度为0.009mmol/L；
[0032]B2中，反应时间为4h；
[0033]C2中，加入NaOH溶液的浓度为5mol/L。
[0034]上述聚丙烯酰肼纳米凝胶作为药物载体的应用。
[0035]一种光响应一氧化碳释放纳米凝胶(Carbonmonoxidereleasingnanogels，CORNs)，其特殊之处在于：
[0036]由上述流体动力学平均粒径为130nm～160nm、多分散系数小于1的聚丙烯酰肼纳米凝胶与羧基官能化后的无金属、光响应一氧化碳释放分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.聚丙烯酰肼纳米凝胶，其特征在于，结构式如下：x，y分别为纳米凝胶两种重复单元的重复单元数，z为交联度；x，y，z均为正数；其流体动力学平均粒径为130nm～160nm、多分散系数小于1。2.权利要求1所述聚丙烯酰肼纳米凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A.制备聚丙烯酰肼纳米凝胶单体2
‑
丙烯酰肼
‑1‑
羧酸叔丁酯AH
‑
BocA1.将丙烯酸加入至肼基甲酸叔丁酯中混合均匀，并使用去离子水和四氢呋喃的混合溶液继续溶解，得到溶液1；采用去离子水和四氢呋喃的混合溶液将1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐溶解，得到溶液2；将溶液2分三至五次逐滴加入溶液1中，常温下进行反应；A2.对A1得到的反应液进行萃取、洗涤、干燥后，悬蒸除去溶剂，重结晶提纯得到聚丙烯酰肼纳米凝胶单体2
‑
丙烯酰肼
‑1‑
羧酸叔丁酯AH
‑
Boc；B制备聚(丙烯酰肼
‑
羧酸酯)纳米凝胶B1.将A2得到的AH
‑
Boc与亲水单体聚乙二醇甲醚丙烯酸酯PEGA、交联剂N,N'
‑
亚甲基双丙烯酰胺MBA、表面活性剂十二烷基磺酸钠SDS加入Schlenk烧瓶中，并用去离子水溶解；用惰性气体吹气以除去氧气并保持气密环境；B2.将B1得到的混合物加热至70～75℃，待温度稳定后加入引发剂APS水溶液引发反应，确保反应在70～75℃下进行4～6h，并通过冷却到0℃停止；B3.用去离子水透析B2反应后的溶液2～3天，透析水每天更换两至三次，得到聚(丙烯酰肼
‑
羧酸酯)纳米凝胶；C制备聚丙烯酰肼纳米凝胶C1.向B3得到的聚(丙烯酰肼
‑
羧酸酯)纳米凝胶中加入盐酸，酸化该溶液使其的盐酸浓度为1mol/L并搅拌10～12h，以脱去甲酸叔丁酯基团的保护；C2.向C1得到的溶液中加入NaOH溶液进行中和，搅拌30～60min；C3.将C2所得溶液用去离子水透析2～3天，每天换两至三次透析水，得到聚丙烯酰肼纳米凝胶。3.根据权利要求2所述聚丙烯酰肼纳米凝胶的制备方法，其特征在于：A1中，去离子水和四氢呋喃按2:1的体积比例进行混合；肼基甲酸叔丁酯、丙烯酸以及1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1:1；每1mmol肼基甲酸叔丁酯对应加入2.5～3mL的去离子水和四氢呋喃的混合溶液；1mmol
的1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐用0.5～1mL的去离子水和四氢呋喃的混合溶液溶解；反应时间为5～6h；A2具体为：在分液漏斗中用乙酸乙酯萃取A1得到的反应液多次，接着用0.05～0.1mol/L的碳酸钠水溶液洗两遍，最后用超纯水洗两遍；用无水硫酸钠干燥20min，悬蒸除去溶剂，并重结晶提纯得到产物聚丙烯酰肼纳米凝胶单体2
‑
丙烯酰肼
‑1‑
羧酸叔丁酯；B1中，AH
‑
Boc、PEGA、MBA、SDS、APS的摩尔比为4:1:0.4:0.06:0.09；且每0.4mmol AH
‑
Boc对应加入8mL的去离子水；其中，使用的MBA浓度为0.1mol/L，SDS浓度为0.06mol/L，APS水溶液的浓度为0.006mol/L；B2中，反应时间为4h；C2中，加入NaOH溶液的浓度为5mol/L。4.权利要求1所述聚丙烯酰肼纳米凝胶作为药物载体的应用。5.一种光响应一氧化碳释放纳米凝胶CORN，其特征在于：由权利要求1所述聚丙烯酰肼纳米凝胶与羧基官能...

【专利技术属性】
技术研发人员：王腾蛟，王俊杰，冯卓雅，周倩，李鹏，黄维，
申请(专利权)人：西北工业大学，
类型：发明
国别省市：