一种基于体外PK-PD模型的药物胞内递送预测方法技术

本发明专利技术公开了一种一种基于体外PK

【技术实现步骤摘要】
一种基于体外PK
‑
PD模型的药物胞内递送预测方法


[0001]本专利技术涉及药代动力学
，尤其涉及一种基于体外PK
‑
PD模型的药物胞内递送预测方法。

技术介绍

[0002]定量药理学应用数学和统计学方法，通过建立数学模型，定量描述并预测药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄，同时将疾病进程中的一些生物标志物的信息进行量化。
[0003]纳米药物主要有脂质体、聚合物胶束、聚合物
‑
药物偶联物无和机纳米颗粒等。与常规药物相比，纳米药物在宏观机体和微观细胞中的分布涉及多种转运机制，其粒径、电位和表面涂层等理化性质也一定程度上影响了药物的药代动力学行为。
[0004]目前已有定量药理学模型研究，但是主要集中描述制剂靶向肿瘤组织的递送效果。迄今为止，鲜有微观层面的药动学研究描述其在细胞内有效作用位点的递送情况。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术旨在提供一种精准度高、微观层面的基于体外PK
‑
PD模型的药物胞内递送预测方法。
[0006]技术方案：本专利技术的一种基于体外PK
‑
PD模型的药物胞内递送预测方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0007](1)构建药物体外PK
‑
PD模型：药物为非纳米药物D或/和纳米药物F，其中药物F内载有药物D；若为非纳米药物，则通过线路一构建体外PK
‑
PD模型；若药物为纳米药物，则通过线路二构建体外PK
‑
PD模型；若药物为纳米药物和非纳米药物的混合药物，则通过线路三构建体外PK
‑
PD模型；
[0008]线路一：非纳米药物PK
‑
PD模型的药物浓度描述基于细胞外、细胞胞浆中、细胞核三种状态，其中细胞核中非纳米药物分为结合和游离两种状态；根据膜限制模型原理和质量平衡确立各状态的质量平衡方程；质量平衡方程包括细胞外药物D的浓度、跨膜进入胞浆的药物D的浓度、进入细胞核内的药物D的浓度、细胞核内游离药物D的浓度、细胞核内与药物DNA结合的药物D的浓度；
[0009]线路二：纳米药物PK
‑
PD模型的药物浓度描述包括药物F的浓度描述和药物D'的浓度描述，其中纳米药物F的外壳在胞浆中被包裹吞噬可释放出内载的小分子非纳米药物D'；药物F的药物浓度描述基于细胞外、细胞膜接触过程中和细胞内的状态，药物D'的药物浓度描述基于细胞胞浆中、细胞核两种状态；根据膜限制模型原理和质量平衡确立各状态的质量平衡方程；质量平衡方程包括细胞外药物F的浓度、细胞膜上结合的药物F的质量、细胞膜内化的药物F的浓度、胞浆内药物F转化为药物D'的浓度、进入细胞核内的药物D'的浓度、细胞核内游离药物D'的浓度、细胞核内与药物DNA结合的药物D'的浓度；
[0010]线路三：混合药物由药物D和药物F组成，药物F进入胞浆内转化为药物D'，药物D'
与跨膜进入胞浆的药物D构成胞浆内的药物D”；混合药物PK
‑
PD模型的药物浓度描述包括药物F的浓度描述、药物D、药物D'、药物D”的浓度描述；药物F的药物浓度描述基于细胞外、细胞膜接触过程中和细胞内的状态；药物D的药物浓度描述基于细胞外的状态；药物D'的药物浓度描述基于细胞胞浆中的状态；药物D”的药物浓度描述基于细胞胞浆中、细胞核的状态；根据膜限制模型原理和质量平衡确立各状态的质量平衡方程；质量平衡方程包括细胞外药物F的浓度、细胞膜上结合的药物F的质量、细胞膜内化的药物F的浓度、胞浆内药物F转化为药物D'的浓度、胞浆内药物D”的浓度、进入细胞核内的药物D”的浓度、细胞核内游离药物D”的浓度、细胞核内与药物DNA结合的药物D”的浓度；
[0011](2)通过体外实验获得非纳米药物或/和纳米药物在细胞及细胞核中的分布、浓度数据、细胞直径以及细胞核直径；
[0012](3)模型参数求解和数据拟合。
[0013]进一步地，步骤(1)中，根据膜限制模型原理和质量平衡确立各状态的质量平衡方程，依据的公式如下：
[0014]药量变化速率＝进入速率
‑
输出速率
‑
消除速率。
[0015]进一步地，线路一中质量平衡方程包括：
[0016]细胞外药物D的浓度：
[0017][0018]其中，C
out_D
为细胞外药物D的浓度，即给药浓度；K
a
为药物D从细胞外跨膜向细胞胞浆内转移的速率常数；A
out_D
为细胞外药物D的质量；V
out
细胞外药物体积，即含药溶液体积；K
b
为药物D从细胞胞浆内跨膜向细胞外转移的速率常数；C
in_D
为跨膜进入胞浆的药物D的浓度；
[0019]跨膜进入胞浆的药物D的浓度：
[0020][0021]其中，C
in_D
为跨膜进入胞浆的药物D的浓度；K
b
为药物D从细胞胞浆内跨膜向细胞外转移的速率常数；K
in_nucl
为药物D从细胞胞浆内向细胞核内转移的速率常数；K
out_nucl
为药物D从细胞核内向细胞胞浆内转移的速率常数；C
nucl_freeD
为细胞核内游离药物D的浓度；
[0022]进入细胞核内的药物D的浓度：
[0023][0024]其中，C
nucl_D
为进入细胞核内的药物D的浓度；
[0025]细胞核内游离药物D的浓度:
[0026][0027]其中，C
tdna
为DNA上药物结合位点的浓度；K
d
＝K
off
/K
on
，Kd为药物与DNA结合
‑
解离过程的平衡常数。K
on
和K
off
分别表示药物与DNA结合和解离常数；
[0028]细胞核内与药物DNA结合的药物D的浓度:
[0029]C
bound
＝C
nucl_D
‑
C
nucl_freeD
[0030]其中，C
bound
为细胞核内与DNA结合的药物D的浓度。
[0031]进一步地，线路二中质量平衡方程包括：
[0032]细胞外药物F的质量：
[0033][0034]其中，A
out_F
为细胞外游离的药物F的质量；K
b_off
为药物F与细胞膜解离速率常数；A
bin
为细胞膜上结合的药物F的质量；K
b_on
为药物F与细胞膜的结合速率常数；B
max
为药物F在细胞膜上的最大结合量；
[0035]细胞外药物F的浓度：
[0036]C
out_F...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于体外PK
‑
PD模型的药物胞内递送预测方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)构建药物体外PK
‑
PD模型：药物为非纳米药物D或/和纳米药物F，其中药物F内载有药物D；若为非纳米药物，则通过线路一构建体外PK
‑
PD模型；若药物为纳米药物，则通过线路二构建体外PK
‑
PD模型；若药物为纳米药物和非纳米药物的混合药物，则通过线路三构建体外PK
‑
PD模型；线路一：非纳米药物PK
‑
PD模型的药物浓度描述基于细胞外、细胞胞浆中和细胞核状态，其中细胞核中非纳米药物分为结合和游离状态；根据膜限制模型原理和质量平衡确立各状态的质量平衡方程；线路二：纳米药物PK
‑
PD模型的药物浓度描述包括药物F的浓度描述和药物D'的浓度描述，其中纳米药物F的外壳在胞浆中被包裹吞噬可释放出内载的小分子非纳米药物D'；药物F的药物浓度描述基于细胞外、细胞膜接触过程中和细胞内的状态，药物D'的药物浓度描述基于细胞胞浆中、细胞核两种状态；根据膜限制模型原理和质量平衡确立各状态的质量平衡方程；；线路三：混合药物由药物D和药物F组成，药物F进入胞浆内转化为药物D'，药物D'与跨膜进入胞浆的药物D构成胞浆内的药物D
″
；混合药物PK
‑
PD模型的药物浓度描述包括药物F、药物D、药物D'、药物D
″
的浓度描述；药物F的药物浓度描述基于细胞外、细胞膜接触过程中和细胞内的状态；药物D的药物浓度描述基于细胞外的状态；药物D'的药物浓度描述基于细胞胞浆中的状态；药物D
″
的药物浓度描述基于细胞胞浆中、细胞核的状态；根据膜限制模型原理和质量平衡确立各状态的质量平衡方程；(2)通过体外实验获得非纳米药物或/和纳米药物在细胞及细胞核中的分布、浓度数据、细胞直径以及细胞核直径；(3)模型参数求解和数据拟合。2.根据权利要求1所述的基于体外PK
‑
PD模型的药物胞内递送预测方法，其特征在于，步骤(1)中，根据膜限制模型原理和质量平衡确立各状态的质量平衡方程，依据的公式如下：药量变化速率＝进入速率
‑
输出速率
‑
消除速率。3.根据权利要求1所述的基于体外PK
‑
PD模型的药物胞内递送预测方法，其特征在于，线路一中质量平衡方程包括：细胞外药物D的浓度：其中，C
out_D
为细胞外药物D的浓度，即给药浓度；K
a
为药物D从细胞外跨膜向细胞胞浆内转移的速率常数；A
out_D
为细胞外药物D的质量；V
out
细胞外药物体积，即含药溶液体积；K
b
为药物D从细胞胞浆内跨膜向细胞外转移的速率常数；C
in_D
为跨膜进入胞浆的药物D的浓度；跨膜进入胞浆的药物D的浓度：
其中，C
in_D
为跨膜进入胞浆的药物D的浓度；K
b
为药物D从细胞胞浆内跨膜向细胞外转移的速率常数；K
in_nucl
为药物D从细胞胞浆内向细胞核内转移的速率常数；K
out_nucl
为药物D从细胞核内向细胞胞浆内转移的速率常数；C
nucl_freeD
为细胞核内游离药物D的浓度；进入细胞核内的药物D的浓度：其中，C
nucl_D
为进入细胞核内的药物D的浓度；细胞核内游离药物D的浓度:其中，C
tdna
为DNA上药物结合位点的浓度；K
d
＝K
off
/K
on
，Kd为药物与DNA结合
‑
解离过程的平衡常数。K
on
和K
off
分别表示药物与DNA结合和解离常数；细胞核内与药物DNA结合的药物D的浓度:C
bound
＝C
nucl_D
‑
C
nucl_freeD
其中，C
bound
为细胞核内与DNA结合的药物D的浓度。4.根据权利要求1所述的基于体外PK
‑
PD模型的药物胞内递送预测方法，其特征在于，线路二中质量平衡方程包括：细胞外药物F的质量：其中，A
out_F
为细胞外游离的药物F的质量；K
b_off
为药物F与细胞膜解离速率常数；A
bin
为细胞膜上结合的药物F的质量；K
b_on
为药物F与细胞膜的结合速率常数；B
max
为药物F在细胞膜上的最大结合量；细胞外药物F的浓度：C
out_F
＝A
out_F
/V
out
其中，C
out_F
为细胞外游离的药物F的浓度；V
out
为细胞外药物体积(含药溶液体积)；细胞膜上结合的药物F的质量：其中，A
bin
为细胞膜上结合的药物F的质量；K
b_on
为药物F与细胞膜的结合速率常数；K...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭惠婕，郝琨，邝仁杰，仲曼，何华，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：