三环类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种三环类化合物及其用途，特别地，本发明专利技术提供了一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，以及包含它们的药物组合物，作为SOS1抑制剂在预防或治疗相关疾病中的用途。疗相关疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
三环类化合物及其用途
[0001]本专利技术要求2021年6月10日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110649480.4，专利技术名称为“三环类化合物及其用途”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本专利技术中。


[0002]本专利技术属于医药
，具体的涉及一种三环类化合物或其药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物以及其作为SOS1抑制剂在预防或治疗相关疾病中的用途。

技术介绍

[0003]RAS家族蛋白包括KRAS(V
‑
Ki
‑
ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)、NRAS(神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物)和HRAS(Harvey鼠肉瘤病毒致癌基因)等，是存在于细胞中处于GTP结合状态或GDP结合状态的小GTP酶(McCormick等人,J.Mol.Med.(Berl).,2016,94(3):253
‑
8；Nimnual等人,Sci.STKE.,2002,2002(145):pe36)。
[0004]RAS家族蛋白在人类癌症中起着重要作用。RAS蛋白突变引起的肿瘤占人类所有肿瘤的20
‑
30％，并且被认为是致瘤驱动因素，特别是在肺癌，结直肠癌和胰腺癌中(Malumbres&Barbacid 2002Nature Reviews Cancer，Pylayeva
‑
Gupta等人，2011Nature Reviews Cancer)。
[0005]SOS1(son of sevenless homolog 1)蛋白是一种在细胞中广泛表达的调控蛋白，作为RAS、RAC蛋白的一类鸟嘌呤核苷酸交换因子，在细胞内RAS、RAC信号转导通路中起着重要的调控作用。SOS1具有两个针对RAS家族蛋白的结合位点：催化位点，所述催化位点结合GDP结合的RAS家族蛋白以促进鸟嘌呤核苷酸交换；变构位点，所述变构位点结合GTP结合的RAS家族蛋白，这导致SOS1的催化GEF功能进一步增加(Freedman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,2006,103(4 5):16692
‑
7；Pierre等人,Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049
‑
56)。公开数据表明SOS1参与在癌症中的突变KRAS活化和致癌信号传导(Jeng等人,Nat.Commun.,2012,3:1168)。消耗SOS1水平会降低携带KRAS突变的肿瘤细胞的增殖率和存活，而在KRAS野生型细胞系中没有观察到作用。SOS1丧失的影响无法通过引入催化位点突变的SOS1弥补，进一步证明了SOS1 GEF活性在KRAS突变癌细胞中的重要作用。
[0006]在近几十年中，RAS家族蛋白
‑
SOS1蛋白相互作用已进行了越来越多的研究。已鉴别出小的激活分子，其结合至紧密靠近RAS结合位点的SOS1的亲脂性口袋(Burns等人，Proc.Natl.Acad.Sci.2014,111(9):3401
‑
6)。然而，这些分子的结合似乎导致核苷酸交换增加，从而激活RAS而非使其失活。
[0007]虽然现有文献中也报道了一些SOS1小分子抑制剂(如专利文献WO2018/115380A1)，但仍有大量的患者无法得到满意的临床治疗效果，因此目前仍然需要开发具有活性更好，选择性更好、安全性更佳的SOS1抑制剂。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物可以抑制SOS1的活性，从而影响生物学功能。
[0009]本专利技术提供了一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
[0010][0011]其中，
[0012]X选自CH或N；
[0013]Y选自CH或N；
[0014]Z选自CH或N；
[0015]L选自化学键、NR6或O；
[0016]R6选自H或C1‑
C6烷基；
[0017]R1选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3氘代烷基、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基或C3‑
C6环烷基；
[0018]R2选自C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基，所述C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基任选地被R
2b
和/或R
2c
取代；
[0019]R
2b
独立地选自卤素、氰基、
‑
OR
2c
、
‑
N(R
2c
)2、
‑
C(O)R
2c
、
‑
C(O)N(R
2c
)2、
‑
C(O)OR
2c
、
‑
S(O)2R
2c
、
‑
S(O)2N(R
2c
)2、
‑
NHC(O)R
2c
或
‑
N(C1‑
C3烷基)C(O)R
2c
；
[0020]每一个R
2c
独立地选自H、氘、C1‑
C3氘代烷基、C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基，所述C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基任选地被R
2d
取代；
[0021]R
2d
选自独立地卤素、羟基、氰基、氨基、
‑
C(O)R
2f
、
‑
C(O)N(R
2f
)2、
‑
C(O)OR
2f
、
‑
S(O)2R
2f
、
‑
S(O)2N(R
2f
)2、
‑
N(C1‑
C3烷基)R
2f
、
‑
NHC(O)R
2f
或
‑
N(C1‑
C3烷基)C(O)R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，X选自CH或N；Y选自CH或N；Z选自CH或N；L选自化学键、NR6或O；R6选自H或C1‑
C6烷基；R1选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3氘代烷基、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基或C3‑
C6环烷基；R2选自C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基，所述C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基任选地被R
2b
和/或R
2c
取代；R
2b
独立地选自卤素、氰基、
‑
OR
2c
、
‑
N(R
2c
)2、
‑
C(O)R
2c
、
‑
C(O)N(R
2c
)2、
‑
C(O)OR
2c
、
‑
S(O)2R
2c
、
‑
S(O)2N(R
2c
)2、
‑
NHC(O)R
2c
或
‑
N(C1‑
C3烷基)C(O)R
2c
；每一个R
2c
独立地选自H、氘、C1‑
C3氘代烷基、C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基，所述C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基任选地被R
2d
取代；R
2d
选自独立地卤素、羟基、氰基、氨基、
‑
C(O)R
2f
、
‑
C(O)N(R
2f
)2、
‑
C(O)OR
2f
、
‑
S(O)2R
2f
、
‑
S(O)2N(R
2f
)2、
‑
N(C1‑
C3烷基)R
2f
、
‑
NHC(O)R
2f
或
‑
N(C1‑
C3烷基)C(O)R
2f
；每一个R
2f
独立地选自H或C1‑
C6烷基；R3、R4独立地选自H、氘、C1‑
C3氘代烷基、C1‑
C6烷基或C1‑
C3卤代烷基；R5选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
C3‑
C6环烷基、
‑
O
‑
(4
‑
7元杂环基)、
‑
S(O)2‑
C1‑
C3烷基、
‑
P(O)(R
5b
)2、
‑
C(O)R
5b
、
‑
C(O)N(R
5b
)2、
‑
C(O)OR
5b
、4
‑
7元杂环基或5
‑
10元杂芳基，所述C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
C3‑
C6环烷基、
‑
O
‑
(4
‑
7元杂环基)、
‑
S(O)2‑
C1‑
C3烷基、4
‑
7元杂环基或5
‑
10元杂芳基任选地被R
5a
取代；R
5a
选自卤素、羟基、氰基或氨基；每一个R
5b
独立地选自H或C1‑
C6烷基；n选自0、1、2、3或4；
环A选自C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基。2.根据权利要求1所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自H、C1‑
C6烷基或C1‑
C3氘代烷基。3.根据权利要求1或2所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2选自3
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：张雁，杨圣伟，周峰，杨桂梅，王峰，唐锋，唐任宏，任晋生，
申请(专利权)人：江苏先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：