抗迁移和侵袭的18β-甘草次酸-RGDV、其合成、抗癌转移活性和应用制造技术

本发明专利技术公开了下式的18β

【技术实现步骤摘要】
抗迁移和侵袭的18
β
‑
甘草次酸
‑
RGDV、其合成、抗癌转移活性和应用


[0001]本专利技术涉及一种18β
‑
甘草次酸
‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Val,涉及它的制备方法,涉及它抑制肿瘤细胞迁移和侵袭转移，进一步涉及它能抑制癌向肺转移。因而本专利技术涉及它在制备抗肿瘤转移药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。

技术介绍

[0002]甘草次酸是甘草酸在人体内的主要代谢产物。甘草酸是甘草的主要有效成分。甘草次酸含多个手性碳。18位碳原子就是其中之一。如果只改变18位手性碳原子的构型,那么便出现α和β两种差向异构体。97％天然甘草次酸是18β
‑
甘草次酸。虽然18β
‑
甘草次酸具有多种药理活性,但是因为活性低而严重限制了18β
‑
甘草次酸的应用。为克服18β
‑
甘草次酸的这些缺点,业内技术人员对18β
‑
甘草次酸进行了各种化学修饰。不过成效不显著。
[0003]巨噬细胞是穿透肿瘤的最丰富的免疫细胞。肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)可以促进肿瘤细胞粘附,迁移和侵袭,因而对癌转移有重要影响。肿瘤相关的巨噬细胞促进肿瘤细胞粘附,迁移和侵袭的部分机制涉及由癌细胞表达的白细胞介素
‑
1α(IL
‑
1α)能够募集环氧化酶
ꢀ‑
2(COX2)表达的巨噬细胞。反过来,募集的巨噬细胞又促进肿瘤细胞粘附,迁移和侵袭, 进一步推进肿瘤转移进程。这些知识说明,能够进入白细胞介素
‑
1α和环氧化酶
‑
2的活性口袋的化合物应该有能力抑制巨噬细胞募集,因而有能力抑制肿瘤细胞粘附,迁移和侵袭以及有能力抑制癌转移。在分析了白细胞介素
‑
1α和环氧化酶
‑
2的活性口袋的形态之后,专利技术人设计了下式的18β
‑
甘草次酸
‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Val。利用分子对接技术，专利技术人将该化合物与白细胞介素
‑
1α及环氧化酶
‑
2对接。发现18β
‑
甘草次酸
‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Val可以很好地进入白细胞介素
‑
1α和环氧化酶
‑
2的活性口袋(此处省略分子对接图)。这些理论研究使专利技术人认识到,18β
‑
甘草次酸
‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Val可抑制肿瘤细胞迁移和侵袭,因而可抑制种植的瘤向肺癌转移。根据这种认识,专利技术人完成了后面的实验研究。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种具有下式结构的新化合物18β
‑
甘草次酸
‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Val，
[0005][0006]本专利技术的第二个内容是提供具有上述结构的18β
‑
甘草次酸
‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Val的
制备方法，该方法包括：
[0007]1).采用二环己基碳二亚胺为缩合剂，1
‑
羟基苯并三氮唑为催化剂液相合成 Arg(NO2)
‑
Gly
‑
Asp(OBzl)
‑
Val
‑
OBzl；
[0008]2).采用二环己基碳二亚胺为缩合剂，1
‑
羟基苯并三氮唑为催化剂将 Arg(NO2)
‑
Gly
‑
Asp(OBzl)
‑
Val
‑
OBzl与18β
‑
甘草次酸缩合，制备18β
‑
甘草次酸
ꢀ‑
Arg(NO2)
‑
Gly
‑
Asp(OBzl)
‑
Val
‑
OBzl；
[0009]3)将18β
‑
甘草次酸
‑
Arg(NO2)
‑
Gly
‑
Asp(OBzl)
‑
Val
‑
OBzl脱保护基，制备18β
‑
甘草次酸
ꢀ‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Val。
[0010]本专利技术的第三个内容是评价具有上式结构的18β
‑
甘草次酸
‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Val抑制肿瘤细胞迁移和侵袭的活性。
[0011]本专利技术的第四个内容是评价具有上式结构的18β
‑
甘草次酸
‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Val抑制种植的瘤向肺癌转移活性。
附图说明
[0012]图1 18β
‑
甘草次酸
‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Val的合成路线.(i)(v)无水四氢呋喃,二环己基碳二亚胺,1
‑
羟基苯并三唑；(ii)无水四氢呋喃,二环己基碳二亚胺,1
‑
羟基苯并三唑；(iii)氢氧化钠水溶液(2N),甲醇；(iv)氯化氢的乙酸乙酯溶液(4N)；(v)无水四氢呋喃,二环己基碳二亚胺,1
‑
羟基苯并三唑；(vi)氯化氢的乙酸乙酯溶液(4N)；(vii)无水四氢呋喃,二环己基碳二亚胺,1
‑
羟基苯并三唑；(viii)甲醇,钯碳,氢气。
具体实施方式
[0013]为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。
[0014]实施例1制备Boc
‑
Arg(NO2)
‑
Gly
‑
OBzl
[0015]将1.6g(5.0mmol)Boc
‑
L
‑
Arg(NO2),0.6g(4.5mmol)N
‑
羟基苯并三氮唑和1.2g(6.0mmol)二环己基碳二亚胺溶于50mL无水四氢呋喃，冰浴下搅拌半小时。之后，向反应液中加 1.9g(5.5mmol)Tos<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有下式结构的18β
‑
甘草次酸
‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Val,2.权利要求1所述结构的18β
‑
甘草次酸
‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Val的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤:2.1.采用二环己基碳二亚胺为缩合剂，1
‑
羟基苯并三氮唑为催化剂液相合成Arg(NO2)
‑
Gly
‑
Asp(OBzl)
‑
Val
‑
OBzl；2.2.采用二环己基碳二亚胺为缩合剂，1
‑
羟基苯并三氮唑为催化剂将Arg(NO2)
‑
Gly
‑
Asp(OBzl)
‑
Val
‑
OBzl与18β
‑
甘草次酸缩合，制备18β
‑
甘草次酸
‑
Ar...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，张筱宜，张艺馨，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：