咪唑并哒嗪类双功能PROTAC分子化合物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种结构为式I的咪唑并哒嗪类双功能PROTAC分子化合物，它是基于Cereblon配体和VHL配体诱导MNK激酶降解的咪唑并哒嗪类双功能分子化合物，具体为基于E3泛素连接酶复合体中Cereblon配体和Von Hippel

【技术实现步骤摘要】
咪唑并哒嗪类双功能PROTAC分子化合物及其制备和应用


[0001]本专利技术属于医药
，尤其涉及咪唑并哒嗪类双功能PROTAC分子化合物及其制备和应用。

技术介绍

[0002]丝裂原活化蛋白激酶作用激酶(Mitogen
‑
activated protein kinase interacting protein kinases MNK)是丝氨酸/苏氨酸激酶，能够特异性地将真核翻译起始因子eIF4E(Eukaryotic translation initiaiton factor 4E)的Ser209磷酸化，从而间接调控mRNA翻译。eIF4E作为一种重要的转录因子，能够加强编码调控细胞周期蛋白与致癌蛋白mRNA的转录从而引起肿瘤相关蛋白表达的上调。eIF4E通过调控多种基因的表达翻译，进而影响细胞的增殖、分化和凋亡。在多种肿瘤细胞株中均检测到了eIF4E表达水平的上调，包括结肠癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤和神经细胞瘤。而在临床上，MNK激酶与eIF4E表达上调或过度磷酸化往往与耐药性以及不良预后密切相关。更为重要的是虽然MNK激酶是eIF4E调控肿瘤形成的必不可少的条件，但抑制MNK激酶的活性并不影响细胞和动物的正常存活和生长。由于MNK激酶在调节致癌基因表达中的关键作用，使其成为潜在的抗肿瘤靶点。此外，MNK蛋白激酶的失活可促进饮食诱发肥胖动物的氧化代谢，是一个非常有潜力的降脂药物作用靶点。近年来MNK抑制剂发展迅速，有三个抑制剂处于早期临床研究，分别为BAY1143269、eFT508和ETC
‑
206。
[0003]研究发现MNK激酶的敲除或抑制在转录、翻译以及蛋白合成等方面都没有表现出任何缺陷，MNK激酶对于机体的正常生长发育不是必需的。因此，除了MNK激酶抑制剂外，降解MNK激酶来阻断eIF4E介导的下游事件为靶向MNK激酶的药物研发提供了新的思路，并且治疗效果可能优于选择性的小分子MNK抑制剂，更有效的新型MNK激酶降解药物有待进一步开发。
[0004]蛋白水解靶向嵌合体PROTAC(Proteolytic Targeting Chimera)技术，是将靶向蛋白的小分子药物和E3泛素连接酶配体通过连接臂片段连接起来，同时结合于靶蛋白与E3泛素连接酶，使靶蛋白泛素化进而使得蛋白酶体降解靶蛋白。相比传统小分子，PROTAC技术具有可用于难成药蛋白降解、克服给药后蛋白富集现象和耐药性、降解效力强以及在低浓度时即可保持催化降解作用等优势。PROTAC技术已用于多种靶点药物的改造，Arvinas公司开发的雄激素受体蛋白降解剂PROTAC(治疗前列腺癌)已进入临床I期研究。运用PROTAC技术进行新药分子研发有很高的优势和可行性，PROTAC分子可能成为下一代极具前途的新型药物。运用PROTAC技术进行新药分子研发有很高的优势和可行性，PROTAC分子可能成为下一代极具前途的新型药物。

技术实现思路

[0005]本专利技术要解决的技术问题是提供咪唑并哒嗪类双功能PROTAC分子化合物及其制备和应用。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]咪唑并哒嗪类双功能PROTAC分子化合物，其结构为以下式I：
[0008][0009]式I中，L是连接臂，L选自脂肪链；B是E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白和VHL蛋白的小分子配体。
[0010]L的结构为以下式II之一：
[0011][0012]通式II中，n为1
‑
6之间的任一整数。
[0013]B的结构为以下式III之一：
[0014][0015]上述咪唑并哒嗪类双功能PROTAC分子化合物，为以下化合物1
‑
18之一：
[0016][0017][0018][0019]上述咪唑并哒嗪类双功能PROTAC分子化合物的异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物。其中，
[0020]异构体可以是立体异构体或互变异构体。立体异构形式包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及他们的混合物，如外消旋物。“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。
[0021]药学上可接受的盐包括化合物与下列酸形成的加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸以及类似的已知可以接受的酸成盐。
[0022]前药是通式的衍生物，它们自身具有较弱的活性或没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
[0023]药物组合物，含有治疗有效量的上述化合物或其异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物。
[0024]上述咪唑并哒嗪类双功能PROTAC分子化合物的制备方法，按以下反应路线制备：
[0025][0026][0027]反应路线中：
[0028]步骤a为化合物(1)与溴乙酸乙酯反应得到化合物(2)；
[0029]步骤b为化合物(2)与氢氧化锂反应得到化合物(3)；
[0030]步骤c为化合物(4)与来那度胺反应得到化合物(5)；
[0031]步骤d为化合物(5)与三氟乙酸反应得到化合物(6)；
[0032]步骤e为化合物(4)与VHL配体反应得到化合物(7)；
[0033]步骤f为化合物(7)与三氟乙酸反应得到化合物(8)；
[0034]步骤g为化合物(9)与溴乙酸反应得到化合物(10)；
[0035]步骤h为化合物(10)与来那度胺反应得到化合物(11)；
[0036]步骤i为化合物(11)与三氟乙酸反应得到化合物(12)；
[0037]步骤j为化合物(10)与VHL配体反应得到化合物(13)；
[0038]步骤k为化合物(13)与三氟乙酸反应得到化合物(14)；
[0039]步骤l为化合物(15)与来那度胺反应得到化合物(16)；
[0040]步骤m为化合物(16)与三氟乙酸反应得到化合物(17)；
[0041]步骤n为化合物(15)与VHL配体反应得到化合物(18)；
[0042]步骤o为化合物(18)与三氟乙酸反应得到化合物(19)；
[0043]步骤p为化合物(3)与化合物(6)反应得到化合物1～5；
[0044]步骤q为化合物(3)与化合物(8)反应得到化合物6～10；
[0045]步骤r为化合物(3)与化合物(12)反应得到化合物11～12；
[0046]步骤s为化合物(3)与化合物(17)反应得到化合物13～14；
[0047]步骤t为化合物(3)与化合物(14)反应得到化合物15～16；本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.咪唑并哒嗪类双功能PROTAC分子化合物，其特征在于其结构为以下式I：式I中，L是连接臂，L选自脂肪链；B是E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白和VHL蛋白的小分子配体。2.根据权利要求1所述的咪唑并哒嗪类双功能PROTAC分子化合物，其特征在于所述L的结构为以下式II之一：通式II中，n为1
‑
6之间的任一整数。3.根据权利要求2所述的咪唑并哒嗪类双功能PROTAC分子化合物，其特征在于所述B的结构为以下式III之一：4.根据权利要求3所述的咪唑并哒嗪类双功能PROTAC分子化合物，其特征在于为以下化合物1
‑
18之一：
5.权利要求1至4任一所述咪唑并哒嗪类双功能PROTAC分子化合物的异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物。
6.一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的权利要求1至4任一所述化合物或其异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物。7.权利要求1所述的咪唑并哒嗪类双功能PROTAC分子化合物的制备方法，其特征在于按以下反应路线制备：
8.根据权利要求6所述的咪唑并哒嗪类双功能PROTAC分子化合物的制备方法，其特征在于所述反应路线中：步骤a为化合物(1)与溴乙酸乙酯反应得到化合物(2)；步骤b为化合物(2)与氢氧化锂反应得到化合物(3)；步骤c为化合物(4)与来那度胺反应得到化合物(5)；步骤d为化合物(5)与三氟乙酸反应得到化合物(6)；步骤e为化合物(4)与VHL配体反应得到化合物(7)；步骤f为化合物(7)与三氟乙酸反应得到化合物(8)；步骤g为化合物(9)与溴乙酸反应得到化合物(10)；
步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：权利要求书七页说明书二五页附图一页，
申请(专利权)人：广西大学，
类型：发明
国别省市：