一种氢溴酸依匹斯汀晶型II及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种氢溴酸依匹斯汀晶型II，其X射线粉末衍射在2θ值为7.7

【技术实现步骤摘要】
一种氢溴酸依匹斯汀晶型II及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，涉及氢溴酸依匹斯汀，具体涉及一种氢溴酸依匹斯汀晶型II及其制备方法。

技术介绍

[0002]依匹斯汀为组胺H1受体拮抗剂，其对组织胺、白三烯C4、PAF、5
‑
羟色胺有抑制作用，并能抑制慢反应物质A(SRS
‑
A)化学介质的释放，适用于成人所患的过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒症、痒疹、伴有瘙痒的寻常性银屑病及过敏性支气管哮喘等疾病的防治。
[0003]依匹斯汀是由Boehringer Ingelheim和Sankyo公司研发，于1994年以Alesion(爱理胜)为商品名在日本上市，凭借其极低的中枢镇静作用和心脏毒性作用而迅速成为抗过敏性药物市场上最畅销的药物。目前上市原料药为依匹斯汀盐酸盐，其结构如下：
[0004][0005]现有技术中合成盐酸依匹斯汀的方法主要有三种。
[0006]第一种，如日本专利技术专利JP43469885所描述的盐酸依匹斯汀的化学合成方法，以6
‑
氯甲基
‑
6,11
‑
二氢
‑
二苯并[b,e]氮杂卓经取代反应生成6
‑
[N
‑
邻苯二甲酰亚胺基
‑
甲基]‑
11
‑
二氢
‑
二苯并[b,e]氮杂卓再经过钯炭加氢还原、水合肼肼解、溴化氰环合三步反应合成氢溴酸依匹斯汀，再进一步合成盐酸依匹斯汀。其工艺路线如下:
[0007][0008]第二种，如美国专利US4313931公开的合成盐酸依匹斯汀的方法：以6
‑
氯
‑
11
‑
H
‑
二苯并[b,e]氮杂卓来制备盐酸依匹斯汀的，该工艺路线如下:
[0009][0010]第三种，如中国专利CN101130544A所报道的合成盐酸依匹斯汀的方法，以6
‑
氯甲基
‑
6,11
‑
二氢
‑
二苯并[b,e]氮杂卓为起始物料，直接与氨气反应制备6
‑
氨甲基
‑
11
‑
氢
‑
二苯并[b,e]氮杂卓，然后再用硼氢化钠还原、溴化氰环合制备氢溴酸依匹斯汀，再进一步合成盐酸依匹斯汀。其工艺路线如下：
[0011]
技术实现思路

[0012]在制备盐酸依匹斯汀药物过程中发现，包括杂质1在内的多个杂质很容易超标。经过大量研究后发现，盐酸依匹斯汀中的杂质1是在制备以及储存中容易产生的氧化杂质，确切的说，与盐酸依匹斯汀的重要中间体氢溴酸依匹斯汀有重要关系，而现有技术中如JP200230885、US4313931、CN101130544A和CN103509025A制备的氢溴酸依匹斯汀晶体是相同的，这种晶体稳定性较差，存储时间稍长就会分解，造成杂质1含量增加。
[0013][0014]为了解决现有技术中的问题，第一方面，本专利技术的目的在于提供一种氢溴酸依匹斯汀的新晶型，该晶型稳定性好，能够很好地满足生产高质量盐酸依匹斯汀原料药的要求。
[0015]氢溴酸依匹斯汀的结构如下：
[0016][0017]为了方便起见，本专利技术中将现有技术中JP200230885、US4313931、CN101130544A和CN103509025A制备的氢溴酸依匹斯汀晶体称为氢溴酸依匹斯汀晶型I，本专利技术提供的新晶型称为氢溴酸依匹斯汀晶型II。
[0018]为实现本专利技术目的，提供如下技术方案：
[0019]本专利技术氢溴酸依匹斯汀晶型II，其特征在于，其X射线粉末衍射在2θ角为7.7
±
0.2
°
、9.6
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
处有特征峰。
[0020]本专利技术氢溴酸依匹斯汀晶型II在衍射角度2θ为9.6
±
0.2
°
处的相对峰强度为100％；在衍射角度2θ为7.7
±
0.2
°
的相对峰强度大于70％小于100％；在衍射角度2θ为21.2
±
0.2
°
的相对峰强度大于60％小于80％；在衍射角度2θ为25.5
±
0.2
°
的相对峰强度大于50％小于70％。
[0021]优选的，本专利技术的氢溴酸依匹斯汀晶型II，其X射线粉末衍射在2θ角为7.7
±
0.2
°
、9.6
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
、25.8
±
0.2
°
、26.9
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0022]更优选的，本专利技术的氢溴酸依匹斯汀晶型II，其X射线粉末衍射在2θ角为6.8
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、9.6
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
、25.3
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
、25.8
±
0.2
°
、26.9
±
0.2
°
、27.8
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0023]最优选的，本专利技术的氢溴酸依匹斯汀晶型II，其X射线粉末衍射具有如图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氢溴酸依匹斯汀晶型II，其特征在于：其X射线粉末衍射在2θ值为7.7
±
0.20、9.6
±
0.20、14.3
±
0.20、21.2
±
0.20、25.5
±
0.20处有特征峰。2.如权利要求1所述的晶型II，其特征在于：所述氢溴酸依匹斯汀晶型II在衍射角度2θ为9.6
±
0.20处的相对峰强度为100％；在衍射角度2θ为7.7
±
0.20的相对峰强度大于70％小于100％；在衍射角度2θ为21.2
±
0.20的相对峰强度大于60％小于80％；在衍射角度2θ为25.5
±
0.20的相对峰强度大于50％小于70％。3.如权利要求1所述的晶型II，其特征在于：其X射线粉末衍射在2θ角为7.7
±
0.20、9.6
±
0.20、12.9
±
0.20、13.9
±
0.20、14.3
±
0.20、15.5
±
0.20、21.2
±
0.20、22.5
±
0.20、25.5
±
0.20、25.8
±
0.20、26.9
±
0.20处具有特征峰。4.如权利要求1所述的晶型II，其特征在于：其X射线粉末衍射在2θ角为6.8
±
0.20、7.7
±
0.20、9.6
±
0.20、11.9
±
0.20、12.9
±<...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈琳，吴晖，杨瀚，黄超民，
申请(专利权)人：重庆瑞泊莱医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：