嘧啶并环化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种嘧啶并环化合物及其制备方法和应用。本发明专利技术的嘧啶并环化合物具有式(II)所示的结构，其可以用于制备用于治疗与SHP2活性异常相关疾病或病症的药物。SHP2活性异常相关疾病或病症的药物。SHP2活性异常相关疾病或病症的药物。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶并环化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术公开了嘧啶并环化合物、其药学上可接受的盐及其溶剂化物。本专利技术也提供了该类化合物的制备方法、含有该类化合物的组合物以及该类化合物在制备治疗与SHP2活性异常相关疾病或病症的药物方面的用途。

技术介绍

[0002]酪氨酸磷酸酶SHP2由两个N
‑
末端Src同源2结构域(N
‑
SH2和C
‑
SH2)和一个蛋白酪氨酸磷酸酶催化结构域(PTP)构成。在基础状态下，N
‑
SH2能够与PTP结合形成一个环状结构，从而阻碍PTP与底物的结合，使得酶催化活性被抑制；当上游受体蛋白的酪氨酸被磷酸化后，N
‑
SH2与之相结合，PTP催化域得到释放从而发挥出磷酸酶活性。
[0003]在细胞水平上，SHP2通过在诸多受体酪氨酸激酶的细胞质下游的功能作用，参与多个肿瘤细胞信号传导通路，如RTK/Ras/MAPK、JAK/STAT和PI3K/Akt等。通过对这些激酶以及信号通路的调控作用，SHP2与许多重要的细胞生命活本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的嘧啶并环化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中Z1、Z2同时为C或其中之一为N；X独立地为S或不存在；Y独立地为C或N；n独立地为0、1或2；R1独立地为0至4个R
1a
取代的苯基、0至4个R
1a
取代的含有1
‑
4个氮杂芳基、0至4个R
1a
取代的萘基、0至4个R
1a
取代的含有1
‑
4个氮杂萘芳基、0至4个R
1a
取代或未取代的苯并杂环、0至4个R
1a
取代或未取代的含有1
‑
4个氮杂芳并环、0至4个R
1a
取代的含有1
‑
4个N、NR
1b
、O或S(O)m等杂原子的杂芳环、R
1c
取代或未取代的C1‑8烷基、R
1c
取代或未取代的C1‑8卤代烷基；其中m选自0、1和2；R
1a
独立地为卤素、R
1a1
取代或未取代的C1‑4烷氧基、R
1a1
取代或未取代的C1‑4烷基、三氟甲基、C(＝O)OR
1a2
、NR
1a2
R
1a3
、NHC(＝O)R
1a4
、R
1a1
取代或未取代的C3‑8环烷基；R
1a1
独立地为卤素或C1‑4烷基；R
1a2
、R
1a3
独立地为氢、C1‑4烷基；R
1a4
独立地为C1‑4烷基、取代或未取代的烯基、酰胺、C3‑
12
单或多杂环；R
1b
独立地为氢、R
1a1
取代或未取代的C1‑4烷基；R
1c
独立地为氢、
‑
C(＝O)OR
1a2
、R
1a1
取代或未取代的C1‑4烷基；R
2a
、R
2b
、R
3a
和R
3b
独立地为氢、R
1a1
取代或未取代的C1‑4烷基；当Y＝N时，R4独立地为氢、R
1a1
取代或未取代的C1‑4烷基；R5不存在；当Y＝C时，R4、R5独立地为氢、芳基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
O
‑
C1‑4烷基、氨基、C1‑4烷基取代氨基、
‑
O
‑
C1‑4烷基取代氨基，或者R4和R5与Y一起形成0至3个R
4a
取代的3至7元饱和或部分不饱和的螺环，该环可任选含有1至3个独立地选自N、C(＝O)和/或O等杂原子或基团；R
4a
独立地为氢、卤素、R
1a1
取代或未取代的C1‑4烷氧基、R
1a1
取代或未取代的C1‑4烷基、羟基、氨基、C1‑4烷基氨基。2.如权利要求1所述的嘧啶并环化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R1选自以下结构：
其中，o为0、1、2、3或4；环A为含有1至4个N原子的杂芳基；环B为含有1至4个N、S、O等杂原子的杂芳基；G独立地为C、C(＝O)、N、S或O等杂原子或基团；R
1aa
、R
1ab
独立地为如权利要求1定义的R
1a
；R
1ac
独立地为R
1c
取代或未取代的C1‑8烷基、R
1c
取代或未取代的C1‑8卤代烷。3.如权利要求1所述的嘧啶并环化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R
2a
、R
2b
、R
3a
和R
3b
独立地为氢或甲基。4.如权利要求1所述的嘧啶并环化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中当Y＝N时，R4独立地为氢、甲基；R5不存在。5.如权利要求1所述的嘧啶并环化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中当Y＝C时，R4、R5独立地为氢、甲基、乙基、苯基、氨基、甲基氨基或乙基氨基。6.如权利要求1所述的嘧啶并环化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中当Y＝C时，R4和R5与Y一起形成的环选自以下结构：其中，p为0、1、2或3；R
4a
如权利要求1定义。7.如权利要求1所述的嘧啶并环化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中当Y＝C时，R4和R5与Y一起形成的环为以下构型：其中，p为0、1、2或3；R
4a
如权利要求1定义。8.如权利要求1所述的嘧啶并环化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，结构式为
式(II)9.如权利要求8所述的嘧啶并环化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物选自下列任一化合物：
10.一种如权利要求1
‑
9任一项所述的嘧啶并环化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的同位素标记化合物，所述同位素选自2H、3H、
11
C、
13
C、
14
C、
15
N、
18
F、
31
P、
32
P、
35
S、
36
Cl和
125
I。11.一种式(II)所示的嘧啶并环化合物制备方法，其为方法1或方法2：所述方法1包括如下步骤：卤代中间体化合物A与硼酸、硫醇或硫钠(F)进行偶联反应后得到式(II)，反应方程式
如下：其中，W1代表卤素，优选Br、I；X、Y、n、R1、R
2a
、R
2b
、R
3a
、R
3b
、R4和R5的定义如权利要求1所述；所述方法2包括如下步骤：卤代中间体化合物B与胺C取代后得到式(II)，反应方程式如下：其中，W2代表卤素，优选Cl、Br、I；X、Y、n、R1、R
2a
、R
2b
、R
3a
、R
3b
、R4和R5的定义如权利要求1所述。12.一种中间体化合物A、B或D的制备方法，其中，所述化合物A的制备方法包含以下步骤：卤代中间体E在碱性条件下被中间体胺C取代得到卤代中间体化合物A，反应方程式如下：其中，Y、n、R
2a
、R
2b
、R
3a
、R
3b
、R4和R5的定义如权利要求1所述；W1代表卤素，优选Br、I；所述化合物B的制备方法包含以下步骤：二氯嘧啶化合物B
‑
1被胺取代得到中间体B
‑
2；中间体B
‑
2在强酸条件下缩合环化并水解得到卤代中间体B
‑
3；卤代中间体B
‑
3在催化偶联的条件下得到中间体B
‑
4，然后转化成卤代中间体B，反应方程式如下：
其中，X、R1的定义如权利要求1所述；W1代表卤素，优选Br、I；W2代表卤素，优选Cl、Br、I；所述化合物D的制备方法包含以下步骤：中间体化合物A与巯基丙酸甲酯在催化偶联条件下得到中间体D
‑
1，然后在碱性条件下得到相应的硫钠化合物D，反应方程式如下：其中，Y、n、R
2a
、R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹斌，张睿，付贤磊，马世超，
申请(专利权)人：青煜医药研发上海有限公司，
类型：发明
国别省市：