九氟卡马替尼及其盐的制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及医药领域，特别是涉及九氟卡马替尼及其盐的制备方法和用途，所述九氟卡马替尼的结构如式IV所示，所述盐的结构如式V所示。所述九氟卡马替尼及其盐能用于制备肿瘤诊断产品。本发明专利技术的九氟卡马替尼及其盐合成方法简单，易于制备，用其制备的造影剂具有靶向性，能够靶向肝细胞生长因子受体，从而可提高MRI的特异性。特异性。

【技术实现步骤摘要】
九氟卡马替尼及其盐的制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及医药领域，特别是涉及九氟卡马替尼及其盐的制备方法和用途。

技术介绍

[0002]磁共振成像(MRI)作为一种非侵入性的检测手段，在早期的疾病诊断和治疗监测中发挥了重要作用。医学上常用的MRI为1H MRI，需要造影剂如氧化铁纳米颗粒等辅助，但现有的造影剂缺少特异性，且灵敏度较低。
[0003]卡马替尼是一种肝细胞生长因子受体(c
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Met)抑制剂，已被FDA批准用于治疗非小细胞肺癌，并且其具有靶向性。

技术实现思路

[0004]鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供九氟卡马替尼及其盐的制备方法和用途，用于解决现有技术中的问题。
[0005]为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术提供一种化合物，所述化合物的结构如式IV所示：
[0006][0007]本专利技术还提供所述化合物药学上可接受的盐，所述化合物药学上可接受的盐的结构如式V所示：
[0008][0009]本专利技术还提供所述化合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将卡马替尼前体羧酸在缩合剂存在的条件下和式III化合物反应得到所述化合物，反应路线如下：
[0010][0011]本专利技术还提供所述化合物或其药学上可接受的盐在制备肿瘤诊断产品中的用途。
[0012]本专利技术还提供一种造影剂，所述造影剂中包括所述化合物或其药学上可接受的盐。
[0013]如上所述，本专利技术的九氟卡马替尼及其盐的制备方法和用途，具有以下有益效果：合成方法简单，易于制备，用其制备的造影剂具有靶向性，能够靶向肝细胞生长因子受体，从而可提高MRI的特异性。
附图说明
[0014]图1显示为本专利技术的式I化合物的1H NMR表征数据。
[0015]图2显示为本专利技术的式II化合物的1H NMR表征数据。
[0016]图3显示为本专利技术的式III化合物的1H NMR表征数据。
[0017]图4显示为本专利技术的式IV化合物的1H NMR表征数据。
[0018]图5显示为本专利技术的式IV化合物的质谱表征数据。
[0019]图6显示为本专利技术的式V化合物的1H NMR表征数据。
[0020]图7显示为九氟叔丁氧基中的氟元素化学位移波谱(MRS)。
[0021]图8显示为九氟卡马替尼检测限在10mM处。
具体实施方式
[0022]本专利技术提供一种化合物，所述化合物的结构如式IV所示：
[0023][0024]本专利技术还提供所述化合物药学上可接受的盐，所述化合物药学上可接受的盐的结构如式V所示：
[0025][0026]在一种实施方式中，式IV所示化合物或式V所示化合物中九氟叔丁氧基中的氟元素为
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F。
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F具有良好的磁性且在人体组织中缺失，因此
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F可作为探针，能对1H MRI所提供的信息进行补充。将
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F结合到卡马替尼分子或其盐中得到具有靶向性的
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F MRI造影剂——式IV化合物或式V化合物。
[0027]本专利技术还提供所述化合物的衍生物或其药学上可接受的盐的衍生物，各衍生物可以是将所述化合物或盐中的九氟叔丁氧基取代为九氟叔丁基、三氟甲氧基或三氟甲基。
[0028]本专利技术还提供所述化合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将卡马替尼前体羧酸在缩合剂存在的条件下和式III化合物反应得到所述化合物，反应路线如下：
[0029][0030]在一种实施方式中，所述卡马替尼前体羧酸选自其盐。所述卡马替尼前体羧酸盐例如为卡马替尼前体羧酸盐酸盐。
[0031]所述式III化合物可以通过现有技术合成得到。例如可以参考如下文献中的合成方法：Kasper J.J.,Hitro J.E.,Fitzgerald S.R.,Schnitter J.M.,Rutowski J.J.,Heck J.A.,Steinbacher J.L.A Library of Fluorinated Electrophiles for Chemical Tagging and Materials Synthesis[J].J.Org.Chem.2016,81:(17),8095
‑
8103.
[0032]在一种实施方式中，所述式III化合物的合成路线如下：
[0033][0034]在本专利技术的某些实施方式中，所述缩合剂选自鎓盐类缩合剂。所述鎓盐类缩合剂选自碳鎓盐缩合剂或鏻鎓盐缩合剂。所述碳鎓盐缩合剂例如为HATU、HBTU、HCTU、HAPyU、HBPyU。所述鏻鎓盐缩合剂选自BOP、PyBOP、PyAOP。在一较佳实施方式中，所述缩合剂选自
PyBOP、HOBt、EDC。PyBOP在鏻鎓盐缩合剂中活性较好，且不产生有毒副产物。
[0035]所述反应在溶剂中进行，所述溶剂通常可以是非质子溶剂，本领域技术人员可根据反应原料选择合适的溶剂种类和使用量，以使得反应原料在溶剂中具有良好的溶解度。例如，所述溶剂可以是DMF。在一种实施方式中，所述溶剂为超干溶剂。所述超干溶剂是指溶剂中水分在50ppm以内。
[0036]所述反应在碱存在的条件下进行。所述碱通常可以是有机碱，例如可以是TEA等。碱的用量相对于式III化合物通常是等量或者过量的。例如，所述卡马替尼前体羧酸与碱的摩尔比可以是1：3～7。
[0037]所述反应中式III化合物相对于卡马替尼前体羧酸的使用量通常是等量或过量的。例如式III化合物与卡马替尼前体羧酸的摩尔比为1：1～1.5。
[0038]所述反应的温度可以为室温至溶剂的回流温度。例如，反应可以在20～35℃下进行。
[0039]所述反应通常可以在保护气体存在的条件下进行。保护气体可以是氮气、惰性气体等，所述惰性气体更具体可以是氦气、氖气、氩气、氪气、氙气等。
[0040]本领域技术人员可根据反应进程调整反应时间，反应进程可以通过例如TLC、HPLC等方法进行监控，反应时间可以是0.1
‑
24h。在一种实施方式中，所述反应时间为6～18h。
[0041]反应完成后可以将反应产物分离、纯化后即得式IV化合物。本领域技术人员可选择合适的方法纯化，例如，可以选用合适的溶剂对产物进行萃取。可使用的溶剂可以是水、乙酸乙酯、甲醇等中的一种或多种的组合。再例如，还可以用硅胶柱分离。
[0042]在一种实施方式中，所述化合物的制备方法包括如下步骤：
[0043]1)将卡马替尼前体羧酸和缩合剂加入到干燥的反应容器中，将反应容器内充满保护气体；
[0044]2)向反应容器内加入溶剂；
[0045]3)将式III化合物用溶剂溶解后，加入到反应容器内；
[0046]4)向反应容器内加入碱，反应6～18h；
[0047]5)反应结束后萃取、洗涤、干燥、除去溶剂、分离得到所述化合物。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构如式IV所示，其中九氟叔丁氧基中的氟元素为
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F，2.权利要求1所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐的结构如式V所示，其中九氟叔丁氧基中的氟元素为
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F，3.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将卡马替尼前体羧酸在缩合剂存在的条件下和式III化合物反应得到所述化合物，反应路线如下：4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为鎓盐类缩合剂。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，还包括以下特征中的一项或多项：1)反应在溶剂中进行，所述溶剂为非质子溶剂；优选的，所述溶剂为DMF；2)所述缩合剂选自BOP、PyBOP、PyAOP；3)反应在碱存在的条件下进行；优选的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶晓峰，黄锐敏，晏琦帆，袁瑛，王璐婷，张鑫楠，王晶波，周晓喻，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所华东理工大学，
类型：发明
国别省市：