一种制备(S)-2,6-二氯-3-氟苯乙醇的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备(S)

【技术实现步骤摘要】
一种制备(S)
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2，6
‑
二氯
‑3‑
氟苯乙醇的方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，特别涉及一种制备(S)
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2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯乙醇的方法。

技术介绍

[0002]肺癌是全球发病率和致死率最高的疾病之一，其中以非小细胞肺癌为主，手性药物克里唑替尼(Crizotinib)对间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)具有显著疗效。(S)
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2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙醇是手性药物克唑替尼(Crizotinib)的关键中间体，手性药物克唑替尼(Crizotinib)的结构式如下：
[0003][0004]在2014年，九州药业与周其林课题组合作，利用手性螺环PNN铱催化剂，高效和高对映选择性的实现了2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙酮的不对称氢化(Tetrahedron Letters，2014,55,1528
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1531)。鉴于绿色化学和可持续发展的要求，贵金属地球储量低、价格昂贵且毒性较高的缺点限制了其应用，所以开发价格低廉、无毒无害和生物相容性好的非贵金属催化的不对称还原体系是十分必要的。在2017年，Clark课题组利用PNN手性锰催化剂实现了2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙酮的不对称氢化，对映选择性为72％(Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,5825
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5828)，随后此课题组又对配体进行了调节，增大了配体的富电子性，可使(S)
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2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙醇的对映选择性达到82％(Catal.Sci.Technol.2019,9,6047
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6058)。在2021年，孙伟课题组采用手性二齿苯并咪唑锰催化剂，利用异丙醇为氢供体，实现了2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙酮的不对称转移氢化，对映选择性为92％(ACS Catal.2021,11,8033
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8041)。如何进一步提高2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙酮不对称转移氢化制备(S)
‑
2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯乙醇的对映选择性仍然是需要解决的具有挑战性的难题。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术目的在于提供一种制备(S)
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2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙醇的方法。采用本专利技术提供的方法制备(S)
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2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙醇，对映选择性优异。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]本专利技术提供了一种制备(S)
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2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙醇的方法，包括以下步骤：
[0008]将2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙酮、氨硼烷类化合物、手性胺基苯并咪唑锰催化剂和溶剂混合进行不对称转移氢化反应，得到式Ⅰ所示结构的(S)
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2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙醇：
[0009][0010]所述手性胺基苯并咪唑锰催化剂具有式Ⅱ或式Ⅲ所示结构：
[0011][0012]式Ⅱ或式Ⅲ所示结构中，R1为叔丁基、异丙基、苯基、苄基或金刚烷基；R2为甲基、乙基、异丙基或苄基；R3和R4为氢、芳基或取代芳基。
[0013]优选地，所述氨硼烷类化合物包括氨硼烷络合物、二甲基胺硼烷、二异丙胺硼烷和吗啉硼烷中的一种或几种。
[0014]优选地，所述2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙酮与氨硼烷类化合物的摩尔比为1：(0.1～3)。
[0015]优选地，所述R3和R4中，芳基为苯基，取代芳基为3,5
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二叔丁基苯基、3,5
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二三氟甲基苯基、2
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甲氧基苯基、2
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异丙基苯基、2
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羟基苯基、3,5
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二甲基
‑4‑
甲氧基苯基、4
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叔丁基苯基或3,5
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二苯基苯基。
[0016]优选地，所述手性胺基苯并咪唑锰催化剂具有以下任一结构：
[0017][0018]优选地，所述手性胺基苯并咪唑锰催化剂与2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙酮的摩尔比为(0.01～5)：100。
[0019]优选地，所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋
喃、甲基叔丁基醚和水中的一种或几种。
[0020]优选地，所述不对称转移氢化反应的温度为室温，时间为5min～48h。
[0021]优选地，所述不对称转移氢化反应在保护气氛下进行，所述保护气氛为氩气。
[0022]优选地，所述不对称转移氢化反应后还包括：将所得反应液进行硅胶柱层析纯化，得到(S)
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2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙醇。
[0023]优选地，所述硅胶柱层析纯化采用的硅胶与反应液的质量比为3:1～1:1；所述硅胶柱层析纯化采用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为1:5。
[0024]本专利技术提供了一种制备(S)
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2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙醇的方法，包括以下步骤：将2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯乙酮、氨硼烷类化合物、手性胺基苯并咪唑锰催化剂和溶剂混合进行不对称转移氢化反应，得到所述(S)
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2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙醇。本专利技术以氨硼烷类化合物为氢供体，以手性胺基苯并咪唑锰为催化剂，对2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙酮进行不对称转移氢化反应，本专利技术采用氨硼烷类化合物与手性胺基苯并咪唑锰组成的催化体系，一方面，在温和的条件下，所述氨硼烷类化合物在不需要额外添加剂的条件下即可与手性胺基苯并咪唑锰催化剂相互作用得到锰
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氢活性中间体，所述锰
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氢活性中间体能够对底物2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙酮进行具有高对映选择性的氢转移；另一方面，所述手性胺基苯并咪唑锰催化剂中的手性苯并咪唑配体与底物2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙酮之间产生π
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备(S)
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2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙醇的方法，其特征在于，包括以下步骤：将2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙酮、氨硼烷类化合物、手性胺基苯并咪唑锰催化剂和溶剂混合进行不对称转移氢化反应，得到具有式Ⅰ所示结构的(S)
‑
2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙醇：所述手性胺基苯并咪唑锰催化剂具有式Ⅱ或式Ⅲ所示结构：式Ⅱ或式Ⅲ所示结构中，R1为叔丁基、异丙基、苯基、苄基或金刚烷基；R2为甲基、乙基、异丙基或苄基；R3和R4为氢、芳基或取代芳基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨硼烷类化合物包括氨硼烷络合物、二甲基胺硼烷、二异丙胺硼烷和吗啉硼烷中的一种或几种。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙酮与氨硼烷类化合物的摩尔比为1：(0.1～3)。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R3和R4中，芳基为苯基，取代芳基为3,5
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二叔丁基苯基、3,5
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二三氟甲基苯基、2
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甲氧基苯基、2
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异丙基苯基、2
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羟基...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙伟，齐慧敏，王礼贤，
申请(专利权)人：中国科学院兰州化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：