制备N,N制造技术

一种制备N,N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备N,N
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二乙酰基
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L
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胱氨酸的方法


[0001]本专利技术涉及一种制备N,N
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二乙酰基
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L
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胱氨酸(“NDAC”)的高效方法。

技术介绍

[0002]健康的外表是消费者的普遍需求，个人护理是日常生活的一个方面。外表健康的皮肤可以根据外观属性(光泽(glow)、光彩(radiance)、肤色均匀性(evenness of hue)、色素沉着斑点)、质地属性(光滑、丝滑、无隆起和毛孔)和年龄属性(细纹、皱纹、弹性和下垂/松弛)来描述。虽然不同种类的化合物声称对皮肤外观有美容益处，但半胱氨酸和胱氨酸衍生物并未受到太多关注。
[0003]许多半胱氨酸/胱氨酸衍生物，包括β
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取代的半胱氨酸/胱氨酸、胱氨酸二酰胺、胱氨酸二烷基酯和N
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烷酰基半胱氨酸具有潜在的治疗益处，例如在肾结石预防方面(参见Zhu等的“Rational Design of Novel Crystal Growth Inhibitors for Treatment of Cystinuria Kidney Stones,”2013 ProQuest Dissertations and Theses；CrystEngComm,2016,18,8587)。然而，即使是最简单的胱氨酸衍生物，N,N
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二乙酰基
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L
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胱氨酸(“NDAC”)也缺乏工业应用，特别是在美容和个人护理领域。
[0004]由于几乎没有已知用途，NDAC实际上不能以商业规模获得。现已发现，NDAC分解成胱氨酸，其在生物体的细胞中被还原成半胱氨酸，即半胱氨酸的细胞内形成。半胱氨酸及其二聚体胱氨酸是谷胱甘肽的前体。谷胱甘肽(GSH)是由谷氨酸盐、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽。其存在于所有哺乳动物组织中。其为生物体内主要的抗氧化剂，通过淬灭或清除活性氧(ROS)来保护细胞免受氧化。由日光照射和污染物引起的皮肤中过多的ROS与如肤色不均的临床表现有关。谷胱甘肽在减缓黑色素生成中的作用以前已有报道。随着年龄的增长和暴露于应力，谷胱甘肽减少；因此，非常需要增加皮肤中的谷胱甘肽以提供益处，诸如均匀的肤色。
[0005]已经描述了用于增强细胞内谷胱甘肽产生的组合物。参见，例如，Chiba等人的美国专利7,740,831，Crum等人(USRE37934、USRE42645、WO2016/033183和US20050271726)；Mammone的美国专利6,149,925和Perricone的US 20060063718。例如申请人的美国公开专利申请号US 20/9034、US20/16059和US19/328631中致力于解决局部组合物和增强皮肤中由其组成氨基酸(谷氨酸盐、半胱氨酸和/或甘氨酸，即谷胱甘肽前体)产生谷胱甘肽，以用于细胞摄取和GSH三肽的合成。
[0006]申请人现已发现，对于增强皮肤细胞内的谷胱甘肽合成，NDAC的性能与胱氨酸相当，但NDAC更易溶，与含半胱氨酸硫醇(SH)的衍生物或其它胱氨酸衍生物相比不会产生令人不快的硫磺气味，并且可以更好地递送至皮肤，从而产生更好的性能。体内的蛋白酶可以裂解(或水解)NDAC的N
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乙酰键，最终生成胱氨酸，因此，NDAC也可以作为胱氨酸的控释替代来源。
[0007]因此，对NDAC材料有需求。
[0008]不如NDAC有利的其它胱氨酸衍生物的实例是含有硫醇基(SH)的N
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乙酰基半胱氨
酸(“NACys”)和不含SH基的L
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胱氨酸二乙酯(“DEC”)。NACys是一种硫醇药物，通常用作祛痰剂(Cryst.Eng.Comm.,2016,18,8587，其中称为“NACe”)。NACys会产生令人不快的硫磺气味，这在化妆品中是不可接受的。此外，硫磺气味(监测为硫化氢或H2S)与NACys分解一致，这在市售化妆品中也是不可接受的。类似地，DEC也会产生强烈的令人讨厌的硫磺气味，并且在配制的化妆品中不稳定。
[0009]NDAC是一种酰胺，即胱氨酸的N,N
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二乙酰衍生物。出于本专利技术的目的，NDAC具有以下化学结构：
[0010][0011]NDAC的分子量＝324.4。
[0012]本专利技术的NDAC立体异构体(指位于羧酸部分的氮原子和羰基之间的α
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碳原子的立体异构)包括R,R(L
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胱氨酸)、R,S、S,R和S,S(D
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胱氨酸)。优选地，使用L立体异构体，这是在自然界中发现的最丰富和天然的异构体形式。
[0013]NDAC不容易在商业上获得，但可以在实验室规模上获得。可以直接由NACys合成，如Vandana Rathore等在Organic Letters,20(19),6274
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6278；2018及Scott J.Pye等在Green Chemistry,20(1),118
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124；2018中所述：
[0014][0015]涉及NACys或其它含SH原料的氧化二聚以生成NDAC的这种化学方法具有显著的缺点。首先，任何未反应的NACys都难以从所需的NDAC产物中去除，并且需要专门的纯化方法，诸如使用极性溶剂系统的色谱法。其次，这种纯化方法在非常大的规模(例如，kg、吨)下是不切实际的。第三，即使最终NDAC产物中含有非常少量的NACys杂质，这也会使其无法用于化妆品，因为含SH的杂质诸如NACys在配制时会产生不良的硫磺气味。第四，在将NACys氧化成NDAC的过程中，可能会导致NACys的过早氧化和NDAC的过氧化，并使其成为不希望的和难以除去的次磺酸(sulfenic/sulfenic acid)、砜和/或亚砜杂质。因此，非常需要避免使用含硫醇原料和/或氧化条件的化学方法。
[0016]避免使用可能产生胱氨酸衍生物如NDAC的含硫醇原料的明智方法包括使用胱氨酸或胱氨酸衍生的原料。涉及将胱氨酸直接转化为NDAC的实用方法尚未报道，这主要是由于胱氨酸在水和有机溶剂中的溶解度极低(例如，在25℃下，胱氨酸在水中的溶解度为0.112mg/mL；胱氨酸在pH小于2或pH大于8的水溶液中更易溶解；胱氨酸几乎不溶于有机溶剂如醇、醚、酯、酮等中)。从胱氨酸衍生物开始的NDAC合成的替代方法很可能需要保护
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脱保护序列。例如，L
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胱氨酸二酯如L
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胱氨酸二甲酯(DMC)、二乙酯(DEC)或二叔丁酯(DTBC)可容易地作为二盐酸盐获得；这些也是高水溶性的。然而，由于DMC和DEC部分歧化为具有不希
望的硫磺气味的副产物，因此在碱性条件下未受阻的烷基酯如DMC和DEC的N,N
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二乙酰化生成N,N
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二烷酰基(di本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备N,N
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二乙酰基
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胱氨酸(“NDAC”)的化学方法，所述方法包括以下步骤：形成反应混合物，从二盐酸盐形式的胱氨酸衍生物二叔丁基
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L
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胱氨酸开始；将所述二叔丁基
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L
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胱氨酸乙酰化，以得到N,N
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二乙酰基
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二叔丁基
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L
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胱氨酸；接下来从所述N,N
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二乙酰基
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二叔丁基
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L
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胱氨酸中除去所述叔丁基，以得到N,N
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二乙酰基
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L
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胱氨酸产物；以及从所述反应混合物中分离所述N,N
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二乙酰基
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L
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胱氨酸产物；其中所述乙酰化试剂为乙酸酐。2.根据权利要求1所述的制备N,N
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二乙酰基
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L
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胱氨酸的方法，所述方法包括以下步骤：(1)通过以下步骤制备作为中间体的N,N
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二乙酰基
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二叔丁基
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L
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胱氨酸：在5至50℃，优选5至35℃，最优选10至25℃的温度下制备二盐酸盐形式的二叔丁基
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L
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胱氨酸的1摩尔当量的水溶液；向所述溶液中添加2至5摩尔当量的乙酰化试剂；其中所述乙酰化试剂为乙酸酐；向所述溶液中添加2至6摩尔当量的碱，以形成二叔丁基
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L
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胱氨酸、乙酰化试剂和碱的混合物；持续搅拌所述混合物，并使反应在5至50℃，优选5至35℃，最优选10至25℃的温度下发生，以使N,N
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二乙酰基
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二叔丁基
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L
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胱氨酸中间产物从反应混合物中沉淀出来；过滤出N,N
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二乙酰基
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二叔丁基
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L
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胱氨酸，并用水洗涤；(2)通过以下步骤制备N,N
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二乙酰基
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L
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胱氨酸产物：提供0.5ml
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10ml的酸/毫摩尔的所述N,N
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二乙酰基
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二叔丁基
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L
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胱氨酸，包括：将1摩尔当量的N,N
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二乙酰基
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二叔丁基
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【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：联合利华知识产权控股有限公司，
类型：发明
国别省市：