用于治疗幼年特发性关节炎的物质和方法技术

本发明专利技术涉及利用抗TNF抗体，例如具有包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的重链(HC)和包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列的轻链(LC)的抗TNF抗体戈利木单抗，用于治疗幼年特发性关节炎(JIA)并且特别是用于多关节幼年特发性关节炎(pJIA)的组合物和方法。(pJIA)的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗幼年特发性关节炎的物质和方法
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[0003]本专利技术涉及利用抗TNF抗体(例如具有包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的重链(HC)和包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的轻链(LC)的抗TNF抗体戈利木单抗)用于治疗幼年特发性关节炎(JIA)并且特别是用于多关节幼年特发性关节炎(pJIA)的组合物和方法。

技术介绍

[0004]TNFα是17kD蛋白质亚基的可溶性同源三聚体。还存在膜结合的26kD前体形式的TNF。
[0005]除单核细胞或巨噬细胞以外的细胞也产生TNFα。例如，人非单核细胞肿瘤细胞系产生TNFα以及CD4+和CD8+外周血T淋巴细胞，并且一些培养的T细胞系和B细胞系也产生TNFα。
[0006]TNFα引起促炎作用，该促炎作用导致组织损伤诸如软骨和骨的降解，粘附分子的诱导，诱导血管内皮细胞上的促凝活性，增加中性粒细胞和淋巴细胞的粘附，以及刺激巨噬细胞、中性粒细胞和血管内皮细胞释放血小板活化因子。
[0007]TNFα一直以来与感染、免疫障碍、肿瘤病理学、自身免疫病理学和移植物抗宿主病理学相关联。TNFα与癌症和感染性病理学的关联通常与宿主的分解代谢状态有关。癌症患者体重减轻，通常与厌食症有关联。
[0008]与癌症和其他疾病相关联的明显消瘦被称为“恶病质”。恶病质包括渐进性体重减轻、厌食和恶性生长引起的瘦体重持续侵蚀。恶病质状态导致很多癌症发病率和死亡率。有证据表明TNFα与癌症、感染性病理学和其他分解代谢状态中的恶病质有关。
[0009]据信，TNFα在革兰氏阴性脓毒症和内毒素休克(包括发烧、不适、厌食和恶病质)中起着重要作用。内毒素强烈激活单核细胞/巨噬细胞的产生以及TNFα和其他细胞因子的分泌。TNFα和其他单核细胞衍生的细胞因子介导对内毒素的代谢和神经激素响应。向人类志愿者施用内毒素会产生急性疾病，伴有类似流感的症状，包括发烧、心动过速、代谢率增加和应激激素释放。革兰氏阴性脓毒症患者的循环TNFα增加。
[0010]因此，TNFα涉及炎性疾病、自身免疫疾病、病毒、细菌和寄生虫感染、恶性肿瘤和/或神经退行性疾病，并且是用于疾病诸如类风湿性关节炎和克罗恩氏病的特定生物治疗的有用靶点。已经报道了使用针对TNFα的单克隆抗体的开放标记试验中的有益效果为抑制炎症，并且在类风湿性关节炎和克罗恩氏病复发后成功再治疗。还报道了在随机化、双盲、安慰剂对照试验中在类风湿性关节炎中具有抑制炎症的有益效果。
[0011]已在除人类以外的哺乳动物中显示出中和TNF的抗血清或mAb可消除不利的生理
变化，并防止实验性内毒素血症和菌血症的致死剂量攻击后的死亡。这种效应已经在例如啮齿动物致死率测定和灵长类动物病理学模型系统中得到证实。
[0012]已公开了hTNF的推定受体结合基因座，并且已公开了由TNF的氨基酸11
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13、37
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42、49
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57和155
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157组成的TNFα的受体结合基因座。
[0013]非人类哺乳动物、嵌合抗体、多克隆抗体(例如，抗血清)和/或单克隆抗体(Mab)以及片段(例如，蛋白水解消化或其融合蛋白质产物)是在一些情况下正在研究以尝试治疗某些疾病的潜在治疗剂。然而，当施用给人类时，此类抗体或片段可引发免疫应答。此类免疫应答可导致免疫复合物介导的抗体或片段从循环中清除，并使重复施用不适于治疗，从而降低对患者的治疗有益效果并限制抗体或片段的重新施用。例如，重复施用包含非人部分的抗体或片段可导致血清病和/或过敏反应。为了避免这些和其他问题，已采取了多种方法来降低此类抗体及其部分的免疫原性，包括本领域所熟知的嵌合和人源化。然而，这些和其他方法仍可导致抗体或片段具有一些免疫原性、低亲和力、低亲合力，或者在细胞培养、放大、生产和/或低产量方面存在问题。因此，此类抗体或片段可能不太适合制造或用作治疗性蛋白质。
[0014]需要提供克服这些问题中的一个或多个问题的TNF抑制剂，从而导致目前市售的抗TNF抗体和其他TNF抑制剂的开发，例如抗TNF抗体，诸如(英夫利昔单抗)、(阿达木单抗)和(戈利木单抗)。其他TNF抑制剂包括例如(赛妥珠单抗)、PEG化抗体片段和(依那西普)、可溶性TNF受体融合蛋白。关于TNF抑制剂的综述，参见例如Lis等人，Arch Med Sci.2014年12月22日；第10卷第6期，第1175页至1185页。

技术实现思路

[0015]一般和优选的实施方案分别由本文所附的独立权利要求和从属权利要求限定，为了简洁起见，这些权利要求以引用方式并入本文。根据下面结合附图的详细描述，本专利技术的各个方面的其他优选的实施方案、特征和优点将是显而易见的。
[0016]在某些实施方案中，本专利技术提供了一种治疗儿科患者的幼年特发性关节炎(JIA)的方法，该方法包括向儿科患者施用静脉内(IV)剂量的抗TNF抗体，其中该抗TNF抗体包含含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的重链(HC)和含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的轻链(LC)，并且其中这些儿科患者在治疗52周后满足JIA美国风湿病学会(JIA ACR)非活动性疾病的标准。
[0017]在某些实施方案中，本专利技术提供了一种治疗儿科患者的幼年特发性关节炎(JIA)的方法，该方法包括向儿科患者施用静脉内(IV)剂量的抗TNF抗体，其中该抗TNF抗体包含含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的重链(HC)和含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的轻链(LC)，并且其中>30％的这些儿科患者在治疗52周后满足JIA ACR非活动性疾病的标准。
[0018]在某些实施方案中，本专利技术提供了一种治疗儿科患者的幼年特发性关节炎(JIA)的方法，该方法包括向儿科患者施用静脉内(IV)剂量的抗TNF抗体，其中该抗TNF抗体包含含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的重链(HC)和含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的轻链(LC)，并且其中这些儿科患者在治疗52周后满足JIA美国风湿病学会(JIA ACR)非活动性疾
病的标准并且所述儿科患者为2至小于18岁。
[0019]在某些实施方案中，本专利技术提供了一种治疗儿科患者的幼年特发性关节炎(JIA)的方法，该方法包括向儿科患者施用静脉内(IV)剂量的抗TNF抗体，其中该抗TNF抗体包含含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的重链(HC)和含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的轻链(LC)，并且其中这些儿科患者在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1. 一种治疗儿科患者的幼年特发性关节炎（JIA）的方法，所述方法包括向所述儿科患者施用静脉内（IV）剂量的抗TNF抗体，其中所述抗TNF抗体包含含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的重链（HC）和含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的轻链（LC），并且其中>50%的所述儿科患者在治疗52周后满足JIA美国风湿病学会（JIA ACR）30、JIA ACR 50和JIA ACR 70的标准。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述儿科患者为2岁至小于18岁。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述幼年特发性关节炎（JIA）是多关节幼年特发性关节炎（pJIA）。4.根据权利要求1所述的方法，其中在第0周、第4周和此后每8周，所述IV剂量是80mg/m2的所述抗TNF抗体。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括向所述儿科患者施用甲氨蝶呤（MTX）。6. 一种治疗儿科患者的幼年特发性关节炎（JIA）的方法，所述方法包括向所述儿科患者施用静脉内（IV）剂量的抗TNF抗体，其中所述抗TNF抗体包含含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的重链（HC）和含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的轻链（LC），并且其中>20%的所述儿科患者在治疗52周后具有低疾病活动的计数71个关节的幼年关节炎疾病活动评分（JADAS 71）。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述儿科患者为2岁至小于18岁。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述幼年特发性关节炎（JIA）是多关节幼年特发性关节炎（pJIA）。9.根据权利要求6所述的方法，其中在第0周、第4周和此后每8周，所述IV剂量是80mg/m2的所述抗TNF抗体。10.根据权利要求6所述的方法，其中所述方法还包括向所述儿科患者施用甲氨蝶呤（MTX）。11. 一种治疗儿科患者的幼年特发性关节炎（JIA）的方法，所述方法包括向所述儿科患者施用静脉内（IV）剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：