用于预防或治疗COVID-19的肽制造技术

本发明专利技术提供了用于预防或治疗患者的COVID

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗COVID
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19的肽
[0001]本专利技术的领域涉及用于预防或治疗冠状病毒疾病2019 (COVID
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19)的肽。
[0002]COVID
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19是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS
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CoV
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2)引起的传染病。参见例如Rodriguez
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Morales等人, 2020, PubMed唯一标识码(PMID) 32179124；Jiang等人, 2020, PMID 32133578；和Tay等人, 2020, PMID 32346093. COVID
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19 became pandemic in 2020。
[0003]COVID
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19最常见的症状是发热、干咳和疲劳。其它较不常见的症状包括隐痛和疼痛、鼻塞、头痛、结膜炎、喉咙痛、腹泻、味觉或嗅觉丧失或皮肤上的皮疹或手指或脚趾变色。
[0004]重要的是，COVID
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19可能影响肺，引起肺炎。在严重的情况下，COVID
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19可能迅速发展成急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，引起呼吸衰竭、脓毒性休克或多器官衰竭。与COVID
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19相关的进一步的并发症包括脓毒症，异常凝血和对心脏、肾脏和肝脏的损害。
[0005]若干种药物干预已被提出，且目前正在进行临床试验：其中有抗病毒药物比如瑞德西韦、法匹拉韦、洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、塔利韦林、阿比多尔(umefenovir)、金刚烷胺、卡莫司他和TMC
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310911，氯喹类比如羟氯喹和氯喹，抗白细胞介素
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6受体抗体比如沙利鲁单抗和托珠单抗，干扰素
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β和血管紧张素转化酶2。在大型临床试验的结果已提出瑞德西韦缩短了恢复时间后，2020年5月1日，美国食品药品监督管理局颁布了在患重度COVID
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19的住院患者中使用瑞德西韦的紧急使用授权。这些干预均未显示对重度和进展性COVID
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19患者有效。
[0006]此外，对症治疗为已知的：受COVID
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19严重影响的患者通常可在重症监护室(ICU)环境中接受氧气疗法、机械通气、肾脏替代疗法(RRT)或体外膜肺氧合(ECMO)。根据世界卫生组织(WHO)，疾病严重程度可以从0
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8进行评分，如下表1所示。
[0007]表1
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用于COVID
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19严重程度的WHO评分方案然而，仍然迫切需要针对COVID
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19的安全和有效的药物干预。因此，本专利技术的目的是提供COVID
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19、特别是重度COVID
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19 (例如严重程度评分高于4)的药物预防或治疗。
[0008]本专利技术涉及用于预防或治疗患者的COVID
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19的肽，其中所述肽由7
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17个氨基酸组成且包括六聚体TX1EX2X3E (SEQ ID NO: 6)，其中X1、X2和X3可为任何天然或非天然氨基酸，并且其中所述肽不表现TNF
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受体结合活性。此类肽在本文中也被称为TIP肽。
[0009]本专利技术还提供了用于延迟COVID
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19的发作或治疗COVID
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19的方法，其包括
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获得包含肽的药学上可接受的制剂，其中所述肽由7
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17个氨基酸组成且包括六聚体TX1EX2X3E (SEQ ID NO: 6)，其中X1、X2和X3可为任何天然或非天然氨基酸，并且其中所述肽不表现TNF
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受体结合活性；和
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向患有COVID
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19或处于发展COVID
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19的风险中的患者施用有效量的制剂；优选地，其中所述肽如本文所述进一步限定或使用。
[0010]TIP肽，即AP301或索那肽(环
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CGQRETPEGAEAKPWYC；CGQRETPEGAEAKPWYC为SEQ ID NO: 1)，已在奥地利和意大利接受用于治疗COVID
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19患者的同情使用授权。目前正在进行临床试验(见以下实施例部分)。
[0011]TIP肽是包含人肿瘤坏死因子(TNF)凝集素样结构域(TIP结构域)的肽。TIP结构域例如被van der Goot等人, 1999, PMID 10571070报导。如本文所用，TIP肽由包括六聚体TX1EX2X3E (SEQ ID NO: 6)的7
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17个氨基酸组成，其中X1、X2和X3可为任何天然或非天然氨基酸，其中所述肽不表现TNF特异性炎症活性(Hribar等人, 1999, PMID 10540321；Elia等
人, 2003, PMID 12842853)并且可以被环化。诸如AP301或索那肽(环
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CGQRETPEGAEAKPWYC；CGQRETPEGAEAKPWYC为SEQ ID NO: 1)等TIP肽的活性包含阿米洛利敏感的上皮钠通道(ENaC)的活化，如Tzotzos等人, 2013, PMID 23313096报道的。
[0012]与COVID
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19无关，TIP肽例如从欧洲专利EP 1 247 531 B1和EP 1 264 599 B1中已知用于治疗水肿，特别是肺水肿。还已知此类肽用于治疗和预防糖尿病患者的血管并发症，比如微血管和大血管病变、心肌梗塞、微血管心脏通透性过高、中风、神经病、视网膜病、肾病或糖尿病性足病(EP 2 582 385 B1)。此外，已知此类肽用于预防由内皮和/或上皮层的损伤引起的渗透性过高的降低导致的水肿(EP 2 403 519 B1，也公开为WO 2010/099556 A1)。此外，已知此类肽用于治疗和预防肺型高原病(WO 2014/001177 A1)。还已知此类肽在与病毒神经氨酸酶的抑制剂一起施用时用于治疗或预防流感(WO 2012/065201 A1)。最后，WO 2015/140125 A2涉及TIP肽的干粉制剂。
[0013]用于本专利技术的肽特别适合于氧气疗法或通气之前、之后或期间的患者。因此，在优选的实施方案中，患者已经接受或正在接受氧气疗法或处于接受氧气疗法的风险中(例如通过面罩或鼻叉)。在另一个优选的实施方案中，患者因此已经或正在被通气或处于被通气的风险中，比如通过非侵入性通气，优选非侵入性正压通气，或通过机械通气。
[0014]在特别优选的实施方案中，该肽用于在医院(优选在ICU)或处于被送入医院(优选ICU)的风险中的患者，以处理COVID
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19。
[0015]为了进一步提高其在肺中的有益效果，优选通过吸入(优选通过经口吸入或通过气管内吸入)向患者施用该肽。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于预防或治疗患者的COVID
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19的肽，其中所述肽由7
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17个氨基酸组成且包括六聚体TX1EX2X3E，其中X1、X2和X3可为任何天然或非天然氨基酸，并且其中所述肽不表现TNF
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受体结合活性。2.根据权利要求1使用的肽，其中患者已经接受或正在接受氧气疗法或处于接受氧气疗法的风险中。3.根据权利要求1或2使用的肽，其中患者已经被通气或正在被通气或处于被通气的风险中，比如通过非侵入性通气，优选非侵入性正压通气，或通过机械通气。4.根据权利要求1
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3中任一项使用的肽，其中患者在医院、优选在重症监护病房(ICU)中，或处于被送入医院、优选ICU的风险中，以处理COVID
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19。5.根据权利要求1
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4中任一项使用的肽，其中通过吸入、优选通过经口吸入或通过气管内吸入向所述患者施用所述肽。6.根据权利要求1
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5中任一项使用的肽，其中以10 mg
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500mg，优选50 mg
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400 mg，更优选75 mg
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350 mg，甚至更优选100 mg
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300 mg，还甚至更优选125 mg
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175 mg，特别是150 mg
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250 mg或甚至175 mg
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225 mg的每日剂量向所述患者施用所述肽；和/或其中将所述肽向所述患者施用至少两天，优选至少三天，甚至更优选至少四天，还甚至更优选至少五天，特别是至少六天或甚至至少七天。7.根据权利要求1
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6中任一项使用的肽，其中所述患者另外已经经历、正在经历或将要经历用至少一种选自以下的化合物的疗法：抗病毒药物比如瑞德西韦、法匹拉韦、洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、塔利韦林、阿比多尔、金刚烷胺、卡莫司他和TMC
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310911，氯喹类比如羟氯喹和氯喹，抗白细胞介素
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6受体抗体比如沙利鲁单抗和托珠单抗，干扰素
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β和血管紧张素转化酶2。8.根据权利要求1
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7中任一项使用的肽，其中所述患者处于发展COVID
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19的风险中，优选其中所述患者是医务人员和/或其中所述患者已经、正在或可能与感染SARS
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CoV
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2的另一个体密切接触。9.根据权利要求1
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7中任一项使用的肽，其用于降低所述患者恶化为根据WHO评分方案的严重程度评分为5或6的COVID
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19的风险，优选其中所述患者患有根据所述WHO评分方案的严重程度评分为4的COVID
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19，或用于降低所述患者恶化为根据所述WHO评分方案的严重程度评分为7或8的COVID
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19的风险，优选其中患者患有根据所述WHO评分方案的严重程度评分为6的COVI...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：阿佩普蒂科研究和开发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：