包含肽和病毒神经氨酸酶抑制剂的组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含肽和病毒神经氨酸酶抑制剂的组合物。描述了一种组合物，其包含‑肽和‑病毒神经氨酸酶的抑制剂，所述肽由7‑17个相邻的氨基酸组成，且包含六聚体TX

【技术实现步骤摘要】
包含肽和病毒神经氨酸酶抑制剂的组合物本专利技术为申请日为2011年11月15日，申请号为201180055463.2，同题的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及用于治疗流感的药物组合物。
技术介绍
在人类中，流感是由流感病毒造成的呼吸道和整个生物体的严重疾病。流感病毒属于正粘病毒科，其特征在于以负链取向的分段RNA基因组。与人类有关的类型是流感-A和-B病毒，其中已知尤其是亚型A是呼吸道的高热病的病原体。除了兽医学重要性以外，所有流感病毒具有人兽互传（zoonitic）潜力，即存在从鸡或猪转移到人类的可能性。流感作为大流行病周期性地出现，其在大多数情况下起源于东南亚和中国，并从这些地方向全世界传播。流感病毒的大流行与高死亡数目有关，不仅涉及老年人，而且涉及青少年。根据世界卫生组织（WHO），每年的季节性流感导致全世界约300万至500万例严重疾病的发病病例，其中死亡率为250,000至500,000。最常见的死因是引起肺衰竭的流感性肺炎，但是也可能发生心血管损伤诸如心肌炎(心肌炎症)或心包炎(心包囊的炎症)。其它相对常见的死因可以是脑或脑膜的炎症(脑膜脑炎)或其它器官系统(尤其是肾)的损伤。一般而言，潜伏期是4-5天，但也可能更短。该疾病开始于头痛、发冷、寒战和咳嗽的突然发作。这之后是最高达41℃的高热、肌肉疼痛、失去食欲和全身性乏力感。该阶段持续约3天，此后发热减退，并且在大多数情况下从第6天开始回落至正常值，病毒从体内消除。咳嗽可能持续数周。如果在上述征状之后发展成初始病毒性间质性(经常出血性)肺炎，则出现严重的危及生命的流感。除了虚弱的人以外，它也发生在大约25%的健康人或以前未受损伤的人中，且可以持续最多2周。通过肺重量的增加，可以检测出这样的肺炎。肺炎也可能通过细菌(尤其是肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌)超感染二次产生。这些并发症的促进因素尤其是，其它肺疾病(例如哮喘)、免疫缺陷、年龄(婴幼儿和老年人)、糖尿病、肺损伤、吸烟。因此，具有这些并发症的人是疫苗接种的首要目标群。流感病毒通过飞沫传染到达生物体，并通过HA蛋白结合在口、鼻和咽粘膜的上皮细胞上的末端神经氨酸残基上进行感染。从这里，它们传播至下呼吸道。可以在纤毛上皮和在呼吸道的所有区域的生粘液皮肤层中观察到细胞的破坏。如果形成原发性间质性肺炎，病毒会传染至肺实质的细胞。发现肺泡壁强烈肿胀，肺泡壁的上皮由于细胞破坏经常完全蚀落。通过肺重量的增加，可以检测出肺组织的这样的肿胀。存在着预防性和治疗性处理。可使用针对流感－A和－B感染的疫苗。这些疫苗是在鸡蛋和/或细胞培养物中培养的被杀死的病毒。在疫苗接种以后大约2周，疫苗保护已经达到它的完全功效。但是，由于流感病毒的高变异性，必须每年针对当前流传的病毒亚型或亚型变体改进疫苗。另外使用病毒神经氨酸酶的抑制剂(扎那米韦、奥司他韦)，它们会阻止新复制的病毒颗粒从宿主细胞脱离。它们优选地在流感病毒感染发生和检测出以后不久使用，以便在感染的早期阶段抑制所述病毒的传播(WO2003/026567A2)。但是，病毒神经氨酸酶的抑制剂仅仅干预病毒的增殖，却不会灭活已经存在于体内的病毒。神经氨酸酶抑制剂仅可以有助于将疾病持续时间微小地缩短(平均而言，在成人的情况中缩短1天)。
技术实现思路
本专利技术的目标是，显著地增加这样的病毒增殖抑制剂的治疗效果。用本专利技术应提供改进的用于治疗流感病毒感染的药物组合物。因此，本专利技术涉及尤其是用于预防和治疗流感的组合物，其包含-肽，其由7-17个相邻的氨基酸组成，且包含六聚体TX1EX2X3E，其中X1、X2和X3每个均可以是天然的或非天然的氨基酸，其中所述肽不具有TNF-受体-结合活性，且是环化的，和-病毒神经氨酸酶的抑制剂。根据本专利技术现已发现，如果将如上定义的肽与神经氨酸酶抑制剂组合使用，用于治疗流感感染，则可以令人惊讶地提高神经氨酸酶抑制剂的作用。由此也表明了根据本专利技术的化合物的预防性用途。已经证实，本专利技术在治疗由流感病毒导致的肺炎中是特别有效的。根据本专利技术待使用的肽例如由欧洲专利EP1264599B1(或由US2007/299003A、WO94/18325A1或WO2008/148545A1)已知，且已经在现有技术中用于治疗水积(肺水肿)，并尤其是用于重吸收这些水积。但是，令人惊奇地，这些肽也适合用于影响经由毛细血管内皮进入肺上皮中的反向流体流动，且因此也可以用于预防和治疗上皮细胞以及内皮细胞的渗透性过高(WO2010/099556A)。这些肽（其本身是已知的，且根据本专利技术与神经氨酸酶抑制剂一起使用）不具有TNF-受体-结合活性(Hribar等人,Eur.J.Immunol.1999;Elia等人,AJRCCM2003；也参见：下面的实施例部分)，且是环化的。这些肽的优选变体由7-17个相邻的氨基酸组成，且含有六聚体TPEGAE(SEQIDNr.4)。但是WO2010/099556A1和EP1264599A1靶向肺中的某些病理学征状的治疗，而非靶向由某种病原体造成的疾病的预防和治疗，而根据本专利技术的应用则是完全不同的。正如在本专利技术的研究的过程中已经证实的，根据权利要求(尤其根据WO2010/099556A1)所述的肽以协同方式促进在根据本专利技术的组合制品中的神经氨酸酶抑制剂的作用。因而，根据本专利技术的应用直接地靶向由于流感病毒引起的感染，而非靶向可能由几种不同病原体引起的一般征状(例如在WO2010/099556A1或在EP1264599A1中的情况)。尽管在本领域技术人员看来，显而易见的是，神经氨酸酶抑制剂仅能抑制流感病毒的增殖，但是不会由此减少已经存在的病毒；然而，完全令人惊奇并且没有为现有技术所建议的是，神经氨酸酶抑制剂和根据本专利技术的肽的组合流感防治的显著改善。本领域技术人员在现有技术中没有获得对该组合的任何建议，相反：在WO2003/026567A2中叙称，用于治疗流感的神经氨酸酶抑制剂也适合预防与流感关联的细菌感染。基于该文件，本领域技术人员根本不会认识到给神经氨酸酶抑制剂添加改善抗病毒效果或流感治疗功效的其它添加剂的任何理由。在本专利技术的一个特别优选的实施方式中，根据本专利技术的组合物包含环化肽，所述环化肽由选自下述的彼此相继的氨基酸序列组成：-QRETPEGAEAKPWY(SEQIDNr.5)-PKDTPEGAELKPWY(SEQIDNr.6)-CGQRETPEGAEAKPWYC(SEQIDNr.1)，和-CGPKDTPEGAELKPWYC(SEQIDNr.7)及其至少7个氨基酸的片段，所述片段具有六聚体TPEGAE的片段。优选地，在所述组合物中的肽包含氨基酸序列CGQRETPEGAEAKPWYC(SEQIDNr.1)，且经由C-残基环化。因而，该特别优选的肽具有下述氨基酸序列(SEQIDNr.1)(NH2)Cys-Gly-Gln-Arg-Glu-Thr-Pro-Glu-Gly-Ala-G本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.组合物，其包含/n- 肽，其由7-17个相邻的氨基酸组成，且包含六聚体TX

【技术特征摘要】
20101118 AT A1908/20101.组合物，其包含
-肽，其由7-17个相邻的氨基酸组成，且包含六聚体TX1EX2X3E，其中X1、X2和X3每个均可以是天然的或非天然的氨基酸，其中所述肽不具有TNF-受体-结合活性并且是环化的，和
-病毒神经氨酸酶的抑制剂。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述肽由7-17个相邻的氨基酸组成，且包含六聚体TPEGAE。


3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述环化肽由选自下述的彼此相继的氨基酸序列组成：QRETPEGAEAKPWY、PKDTPEGAELKPWY、CGQRETPEGAEAKPWYC、CGPKDTPEGAELKPWYC及其至少7个氨基酸的片段，所述片段具有六聚体TPEGAE。


4.根据权利要求1-3中的任一项所述的组合物，其特征在于，所述肽包含氨基酸序列CGQRETPEGAEAKPWYC，且经由C-残基环化。


5.根据权利要求1-4中的任一项所述的组合物，其特征在于，所述肽通过所述C-残基之间的二硫键环化。


6.根据权利要求1-5中的任一项所述的组合物，其特征在于，所述病毒神经氨酸酶的抑制剂是扎那米韦或奥司他韦。


7.根据权利要求1-6中的任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含药学上可接受的载体，且被制备为适合于施用给人类的药物组合物。


8.根据权利要求1-7中的任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含药学上可接受的载体，所述载体选自：水、尤其是注射用水、食盐、磷酸钠、醋酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、甘氨酸、甘氨酰甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、TRIS、柠檬酸钠、林格溶液、葡萄糖、甘露醇、海藻糖、蔗糖、山梨醇、果糖、麦芽糖、乳糖或葡聚糖、Hank溶液、固定油、油酸乙酯、改善等张性和化学稳定性的物质、防腐剂、药学上可接受的蛋白、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸和氨基酸共聚物。


9.根据权利要求1-8中的任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含-彼此独立地-
-所述肽，其量为1µg至10g、优选10µg至1g、尤其是1mg至100mg，和
-病毒...

【专利技术属性】
技术研发人员：B菲舍尔，R卢卡斯，H菲舍尔，
申请(专利权)人：阿佩普蒂科研究和开发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：奥地利;AT