一种RGD二聚体化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术为一种RGD二聚体化合物及其制备方法和应用，涉及核医学与分子影像学领域，RGD二聚体化合物结构如式（I）或式（I

【技术实现步骤摘要】
一种RGD二聚体化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及核医学与分子影像学领域，具体地涉及一种RGD二聚体化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]整合素α
v
β3是位于细胞表面的异源二聚体受体，在正常血管内皮和上皮细胞很少表达，但在肺癌、骨肉瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤及浸润性黑色素瘤等多种实体肿瘤细胞表面有高水平的表达，而且在所有肿瘤组织新生血管内皮细胞膜有高表达，提示整合素α
v
β3在肿瘤生长、侵袭和转移过程中起着关键作用。含精氨酸
‑
甘氨酸
‑
天冬氨酸(RGD)序列的多肽能与整合素α
v
β3特异性结合。多种放射性核素标记的RGD肽已在多种荷瘤动物模型成像研究中获得成功。在临床方面，
18
F
‑
Galacto
‑
RGD已成为第一个进入临床试验的非侵入的整合素α
v
β3靶向肿瘤显像剂，成功地应用于肿瘤患者的PET诊断，在胶质母细胞瘤的临床试验中表现出好的生物学分布及特异性靶点识别。
[0003]但现有的放射性核素标记的RGD环肽血液半衰期短、代谢清除快，无法在肿瘤部位保持治疗水平。为了实现治疗目的，需要加大剂量或频繁重复给药，这会增加出现不良副作用的可能性。聚乙二醇修饰可以减缓RGD环肽清除速率，但是会引起免疫原性并降低其生物利用度。
[0004]总之，现有技术中放射性核素标记的RGD环肽存在肿瘤摄取较低、保留时间过短的局限性，导致其还无法实现治疗目的，而为了实现治疗目的的大剂量和高频次用药又具有导致不良副作用增加的风险，使其难以在临床上得到广泛应用。

技术实现思路

[0005]基于上述背景，为了解决放射性核素标记的RGD肽在肿瘤摄取较低、保留时间过短的问题，本专利技术首要的目的在于：开发一种截短型伊文思蓝（tEB）与整合素α
v
β3特异性配体RGD二聚体肽（2RGD）的连接物，其特点为通过其中的截短型伊文思蓝结构可与血清白蛋白有效结合，实现由白蛋白作为RGD二聚体肽的递送载体，从而延长其在外周血中的半衰期，提高其在肿瘤中的摄取富集和保留时间。
[0006]本专利技术另一个目的在于：基于所述的连接物结构研发放射性核素标记的化合物。
[0007]本专利技术的再一个目的在于：提供制备所述的连接物的方法，以及制备所述放射性核素标记的化合物的方法。
[0008]本专利技术的再一个目的在于：提供所述连接物或所述放射性核素标记的化合物在诊断或治疗以整合素α
v
β3过度表达为特征的疾病中的用途。
[0009]本专利技术的上述目的通过以下技术方案实现：第一方面，本专利技术提供一种RGD二聚体化合物，它是由截短型伊文思蓝修饰的RGD二聚体结构，所述的化合物结构如下式（I）或（I
‑
1）所示，
ꢀ
式（I） 式（I
‑
1）其中：R1和R2独立地选自OH或者H；M和P相同或不同，独立地选自、、、、或者
‑
(CH2)
n
‑
；当M和P为
‑
(CH2)
n
‑
时，n是0至30的整数，且每个
‑
CH2‑
单独地用或不用
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
(CO)
‑
、
‑
NH(CO)
‑
或
‑
(CO)
‑
NH
‑
替换，替换的条件是没有两个相邻的
‑
CH2‑
基团被替换；Z选自或者；Q和U存在或不存在，独立地选自、、、、、、或者
‑
(CH2)
n
‑
；当Q和U为
‑
(CH2)
n
‑
时，n是0至30的整数，且每个
‑
CH2‑
单独地用或不用
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
(CO)
‑
、
‑
NH(CO)
‑
或
‑
(CO)
‑
NH
‑
替换，替换的条件是没有两个相邻的
‑
CH2‑
基团被替换；Q'和U'存在或不存在，所述Q'或U'中的任意一处结构与W连接；当Q'或U'存在且与W连接时，Q'和U'可独立地选自或者；当Q'或U'存在且不与W连接时，Q'和U'可独立地选自、、、、或者
‑
(CH2)
n
‑
；当Q'和U'为
‑
(CH2)
n
‑
时，n是0至30的整数，且每个
‑
CH2‑
单独地用或不用
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
(CO)
‑
、
‑
NH(CO)
‑
或
‑
(CO)
‑
NH
‑
替换，替换的条件是没有两个相邻的
‑
CH2‑
基团被替换；W是可螯合放射性核素的基团，优选是来自1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
N,N',N,N'
‑
四乙酸(DOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4,7
‑
三乙酸(NOTA)、三亚乙基四胺(TETA)、亚氨基二乙酸、二亚乙基三胺
‑
N,N,N',N',N'
‑
五乙酸(DTPA)双
‑
(羧甲基咪唑)甘氨酸或6
‑
肼基吡啶
‑3‑
羧酸(HYNIC)的任意一种结构。
[0010]本专利技术优选的方案中，第一方面式（I
‑
1）所示结构的化合物可以是以下式（II
‑
1）至式（II
‑
16）所示的任意一种：式（II
‑
1） 式（II
‑
2）
ꢀ
式（II
‑
3） 式（II
‑
4） 式（II
‑
5）
ꢀ
式（II
‑
6） 式（II
‑
7） 式（II
‑
8）
ꢀ
式（II
‑
9） 式（II
‑
10） 式（II
‑
11）...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种RGD二聚体化合物，其特征在于，其结构如式（I）或式（I
‑
1）所示， 式（I） 式（I
‑
1）其中：R1和R2独立地选自OH或者H；M和P相同或不同，独立地选自、、、、或者
‑
(CH2)
n
‑
；当M和P为
‑
(CH2)
n
‑
时，n是0至30的整数，且每个
‑
CH2‑
单独地用或不用
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
(CO)
‑
、
‑
NH(CO)
‑
或
‑
(CO)
‑
NH
‑
替换，替换的条件是没有两个相邻的
‑
CH2‑
基团被替换；Z选自或者；Q和U存在或不存在，独立地选自、、、、、、或者
‑
(CH2)
n
‑
；当Q和U为
‑
(CH2)
n
‑
时，n是0至30的整数，且每个
‑
CH2‑
单独地用或不用
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
(CO)
‑
、
‑
NH(CO)
‑
或
‑
(CO)
‑
NH
‑
替换，替换的条件是没有两
个相邻的
‑
CH2‑
基团被替换；Q'和U'存在或不存在，所述Q'或U'中的任意一处结构与W连接；当Q'或U'存在且与W连接时，Q'和U'独立地选自或者；当Q'或U'存在且不与W连接时，Q'和U'独立地选自、、、、或者
‑
(CH2)
n
‑
；当Q'和U'为
‑
(CH2)
n
‑
时，n是0至30的整数，且每个
‑
CH2‑
单独地用或不用
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
(CO)
‑
、
‑
NH(CO)
‑
或
‑
(CO)
‑
NH
‑
替换，替换的条件是没有两个相邻的
‑
CH2‑
基团被替换；W是可螯合放射性核素的基团，是来自1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
N,N',N,N'
‑
四乙酸(DOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4,7
‑
三乙酸(NOTA)、三亚乙基四胺(TETA)、亚氨基二乙酸、二亚乙基三胺
‑
N,N,N',N',N'
‑
五乙酸(DTPA)双
‑
(羧甲基咪唑)甘氨酸或6
‑
肼基吡啶
‑3‑
羧酸(HYNIC)的任意一种结构。2.根据权利要求1所述的RGD二聚体化合物，其特征在于：所述的式（I
‑
1）所示的RGD二聚体化合物结构是以下式（II
‑
1）至式（II
‑
16）所示的任意一种：式（II
‑
1） 式（II
‑
2）
式（II
‑
3） 式（II
‑
4） 式（II
‑
5）
ꢀ
式（II
‑
6） 式（II
‑
7） 式（II
‑
8）
ꢀ
式（II
‑
9） 式（II
‑
10） 式（II
‑
11）
ꢀ
式（II
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：陈小元，徐鹏飞，吴晓明，郭志德，杨清宝，文雪君，
申请(专利权)人：烟台蓝纳成生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：