一种注射用氨苄西林钠的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种注射用氨苄西林钠及制备方法，包括如下步骤：1)将氨苄西林钠粗品加入到二氯甲烷中，再依次加入壳聚糖、5

【技术实现步骤摘要】
一种注射用氨苄西林钠的制备方法


[0001]本专利技术涉及制药
，具体而言，涉及一种注射用氨苄西林钠的制备方法。

技术介绍

[0002]氨苄西林钠属于β
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内酰胺类抗生素广谱青霉素，主要用于青霉素敏感的革兰氏阳性球菌、大肠杆菌、变形杆菌、产气杆菌及流感杆菌等感染，用于泌尿系统、呼吸系统、胆道、肠道等感染的治疗。由于其具有毒性小，作用强，药物体内吸收快，分布均匀，不易产生耐药性，理化性质较好，有效期长等优点，因此在临床方面得到了广泛的应用。
[0003]目前，工业化生产氨苄西林钠盐的方法主要有两种：冷冻干燥法和溶媒结晶法。聚合物二聚物是氨苄西林钠过敏反应的主体过敏源之一，而现有氨苄西林钠在生产的控制及存放过程中的异常均有可能引起高分子聚合物等有关物质的超标，造成药品不合格或在合格边缘，用到病人身上将会引起严重的后果。同时在制备注射用氨苄西林钠的冻干试剂时，氨苄西林钠溶于水后水溶液极不稳定容易形成聚合物二聚物，因此需要快速进行低温冷冻，放置时间或冻结时间稍长便会造成制品杂质急剧增长，但是氨苄西林钠水溶液共晶点温度在
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30～
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32℃，所以完全冻结氨苄西林钠水溶液冻干机冷冻箱温度至少需要
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35℃～
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40℃，降温冻结时间较长。
[0004]有鉴于此，特提出本申请。

技术实现思路

[0005]本专利技术要解决的技术问题是现有氨苄西林钠在生产过程存在聚合物等有关物质的超标、且水溶液冻结时间长，导致氨苄西林钠水溶液中杂质增多，目的在于提供一种注射用氨苄西林钠的制备方法，通过对氨苄西林钠进行重结晶精制，能够大大的降低产品二聚物含量，提高产品的纯度，同时在冻干过程额外加入混合试剂，不仅提高了冻结温度，缩短了溶液达到共晶点的冻结时间，同时还能够对氨苄西林钠进行良好包覆，减少杂质产生，降低吸湿性，保证产品质量。
[0006]本专利技术通过下述技术方案实现：
[0007]一种注射用氨苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：
[0008]1)将氨苄西林钠粗品加入到二氯甲烷中，再依次加入壳聚糖、5
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乙基
‑2‑
甲基吡啶、甘露醇，在0～5℃下搅拌，过滤，得溶液A；
[0009]2)向溶液A中加入吸附剂搅拌，过滤后向滤液中加入乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体，降温析晶，洗涤干燥后得到精制氨苄西林钠；
[0010]3)取精制氨苄西林钠溶于纯化水中，微孔滤膜过滤灭菌后，加入叔丁醇、L
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半胱氨酸和木聚糖，真空冷冻干燥，得到注射用氨苄西林钠。
[0011]进一步的，所述氨苄西林钠粗品与二氯甲烷的质量体积比为1:5～6.5。
[0012]进一步的，壳聚糖的质量为氨苄西林钠粗品质量的3～4％，5
‑
乙基
‑2‑
甲基吡啶的质量为氨苄西林钠粗品质量的2～3％，叔丁醇质量为氨苄西林钠粗品质量的1～2％。
[0013]进一步的，吸附剂采用二氧化硅纳米管负载三氧化二铝纳米材料，吸附剂的加入量为氨苄西林钠质量的0.8～1.2％。
[0014]进一步的，乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体的加入总量为氨苄西林钠的1.0～1.2％，乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体的质量比为1:0.4～0.6。
[0015]进一步的，叔丁醇质量为精制氨苄西林钠质量的8～10％，L
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半胱氨酸质量为精制氨苄西林钠质量的2～3％，木聚糖质量为精制氨苄西林钠质量的5～6％。
[0016]进一步的，叔丁醇质量为精制氨苄西林钠质量的10％，L
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半胱氨酸质量为精制氨苄西林钠质量的2％，木聚糖质量为精制氨苄西林钠质量的6％。
[0017]进一步的，所述真空冷冻干燥包括冻结和升华，所述冻结过程具体如下：1)降温至
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30～
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25℃冻结40～50min；2)降温至
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45℃冻结15min；3)然后升温至
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25℃进行退火处理20min；4)最后再降温至～
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50℃冻结25～30min。
[0018]进一步的，所述升华干燥过程具体如下：1)冻干设备抽真空处理，直至真空度达到50％以上，先升温至0℃保持60
‑
90min，继续升温至40～45℃保持120～150min，最后升温至60～65℃保持6～7h，完成一次干燥；2)然后将冻干设备真空度调节至35～40％，温度升温至70～75℃保持45～60min，完成二次干燥；3)二次干燥后的氨苄西林钠磨粉后再装入冻干设备中抽真空至真空度达到18～22％，然后温度控制在55～60℃保持1～1.5h，完成干燥。
[0019]本专利技术将氨苄西林钠粗品加入到二氯甲烷中，再依次加入壳聚糖、5
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乙基
‑2‑
甲基吡啶、甘露醇，其中，5
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乙基
‑2‑
甲基吡啶的加入能够促使氨苄西林钠充分溶解至溶剂中从而有助于杂质与氨苄西林钠的分离，加入壳聚糖则是能够与杂质产生弱吸附，更有利于杂质的去除；同时壳聚糖和甘露醇协同加入能够起到调节氨苄西林钠水溶液吸湿性的作用，进一步降低在氨苄西林钠生产结晶过程中杂质的产生。
[0020]本专利技术采用异相成核盐析结晶法，通过加入乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体作为晶种，起到引晶盐析的作用，能够定向生成理想晶型，增强产品的稳定性，避免二次成核和过多细粉产生；同时乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体的特殊配比，能够起到进一步提高降温析晶的效果，更好的减少产品总杂含量、降低吸湿性。
[0021]本专利技术采用二氧化硅纳米管负载三氧化二铝纳米材料作为吸附剂，能将氨苄西林钠溶液中的多种杂质及聚合物有效去除，二氧化硅纳米管纳米的特殊结构能够保护吸附的杂质不会在溶液中解吸附，从而能够降低氨苄西林钠产品中的杂质含量。
[0022]本专利技术精制后的氨苄西林钠加入叔丁醇、L
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半胱氨酸和木聚糖后冷冻干燥，从而制备注射用氨苄西林钠。
[0023]其中，叔丁醇的加入共晶点在
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2～
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3℃左右，能够提高氨苄西林钠溶液的共晶点温度，在先氨苄西林钠溶液中加入叔丁醇溶液后共晶点温度由原来的
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30～
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32℃，提高到
‑
23～
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20℃，溶液冻结的温度大幅度得到了提高，一方便缩短了溶液冻结的时间，能够在短短几分钟达到共晶点温度，实现溶液快速冻结，大大降低了杂质在溶液冻结阶段的生成，另一方面，冻结时间减短也能够降低生产的能耗和成本；同时叔丁醇溶液自身在冻结过程中形成的结晶具有较大的表面积，使得冰晶升华后，能够在内部留下大量管状通道，能够使冰晶内的水蒸气流动阻力大大减小，提高产品内水分的升华速率，进一步减少杂质生成，降低产品的吸湿性。
[0024]而L
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射用氨苄西林钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将氨苄西林钠粗品加入到二氯甲烷中，再依次加入壳聚糖、5
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乙基
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甲基吡啶、甘露醇，在0～5℃下搅拌，过滤，得溶液A；2)向溶液A中加入吸附剂搅拌，过滤后向滤液中加入乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体，降温析晶，洗涤干燥后得到精制氨苄西林钠；3)取精制氨苄西林钠溶于纯化水中，微孔滤膜过滤灭菌后，加入叔丁醇、L
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半胱氨酸和木聚糖，真空冷冻干燥，得到注射用氨苄西林钠。2.根据权利要求1所述的注射用氨苄西林钠的制备方法，其特征在于，所述氨苄西林钠粗品与二氯甲烷的质量体积比为1:5～6.5。3.根据权利要求1所述的注射用氨苄西林钠的制备方法，其特征在于，壳聚糖的质量为氨苄西林钠粗品质量的3～4％，5
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乙基
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甲基吡啶的质量为氨苄西林钠粗品质量的2～3％，甘露醇质量为氨苄西林钠粗品质量的1～2％。4.根据权利要求1所述的注射用氨苄西林钠的制备方法，其特征在于，吸附剂采用二氧化硅纳米管负载三氧化二铝纳米材料，吸附剂的加入量为氨苄西林钠质量的0.8～1.2％。5.根据权利要求1所述的注射用氨苄西林钠的制备方法，其特征在于，乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体的加入总量为氨苄西林钠的1.0～1.2％，乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体的质量比为1:0.4～0.6。6.根据权利要求1所述的注射用氨苄西林钠的制备方法，其特征在于，叔丁醇质量为精制氨苄西林钠质量的8～10％，L
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半胱氨酸质量为精制氨苄西林钠质量...

【专利技术属性】
技术研发人员：瞿云安，刘凌瑞，张云婷，王佳佳，
申请(专利权)人：成都晶富医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：