【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于制药，具体涉及一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物及其制备方法。
技术介绍
1、头孢哌酮钠是第三代头孢菌素类药的代表，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，属于内酰胺类抗生素，能对抗多种β-内酰胺酶的降解作用，抗菌谱广，对革兰阳性菌均有作用，如金葡萄菌(包括产生或不产生青霉素的菌株)、肺炎链球菌、大部分β溶血性链球菌株、大肠杆菌、克雷白杆菌属、产柠檬菌属、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属、绿脓杆菌、淋病奈瑟菌及脑膜炎奈瑟菌等，与其他第三代头孢菌素相比具有抗菌谱广、抗菌作用强、毒性低、疗效好、过敏反应少等优点，所以自上市以来，在临床上得到广泛的应用。
2、由于头孢哌酮对多种β-内酰胺酶不稳定，导致了头孢哌酮对某些产菌株的抗菌作用下降。现有技术是将头孢哌酮钠与舒巴坦钠按照一定的比例制成复方制剂，舒巴坦钠是一种青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，有较低的抗菌活性，但确有较强的抑酶作用。舒巴坦钠可以抑制β-内酰胺酶，提高了头孢哌酮的稳定性，使头孢哌酮不仅充分发挥了自身的抗菌作用，而且拓宽其抗细菌和不动杆菌的抗菌谱。
3、然而由于头孢哌酮钠和舒巴坦钠均含有内酰胺环，不稳定的β-内酰胺环易水解降效，稳定性较差，常常发生降解和聚合反应，导致药物活性成分含量降低，杂质升高。而舒巴坦钠的储存稳定性也较差，在光照和潮湿的环境中有关物质会大幅增加，长期储存杂质含量较高。目前市售的头孢哌酮钠与舒巴坦钠复方制剂稳定性差，有效期较短。
4、鉴于此，提出本专利申请。
1、为了解决以上问题，本专利申请的目的在于提供一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物及其制备方法，形成质量稳定性好，存放时间长，引湿性小的产品。
2、本专利技术通过以下技术方案实现：
3、本专利技术的第一个目的在于提供一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物的制备方法，包括以下步骤：
4、(1)制备壳聚糖-β-甘油磷酸钠胶体溶液；
5、(2)将干冰与山梨醇混合均匀，然后加入到所述胶体溶液中，冻结、升温，减压干燥，得到壳聚糖-β-甘油磷酸钠纳米微球；
6、(3)将头孢哌酮钠、舒巴坦钠、壳聚糖-β-甘油磷酸钠纳米微球缓慢加入注射用水中，搅拌溶解；
7、(4)调节ph至7.1～7.5，加入吸附剂吸附过滤，加入干冰；
8、(5)冷冻干燥，得到头孢哌酮钠舒巴坦钠混粉。
9、本专利技术实施例中，通过壳聚糖与β-甘油磷酸钠通过阴阳离子的静电作用交联形成纳米颗粒，然后加入干冰及山梨醇，再低温冻结，纳米颗粒与干冰、山梨醇混合，形成固、液、胶体三种状态的混合体系，再经冻结，形成混合冰晶，由于固态、液态、胶体三种状态的体系中微粒的尺寸不同，因此混合冰晶是三种微粒尺寸的冰晶的复合；然后升温干燥，冰晶中的干冰快速升华，水蒸气挥发；液态山梨醇的存在提升了水蒸气的挥发速度，减小水蒸气挥发与固态干冰升华速率之差，升华干燥的过程中干冰与水蒸气的挥发使冰晶在原位形成了孔隙，再经减压干燥，最终形成了具有一定尺寸梯度的纳米微球，在微球的表面也形成了具有尺寸梯度的孔隙。具有梯度尺寸的纳米微球及孔隙在负载头孢哌酮钠、舒巴坦钠时，更加有利于头孢哌酮钠粉、舒巴坦钠粉的混粉均匀性，且在用药时在患者体内的药效更持久。同时纳米微球与头孢哌酮钠、舒巴坦钠作用可以提高药物活性成分的稳定性，也起到抑菌的作用。
10、本专利技术实施例中，在纳米颗粒中加入干冰及山梨醇，还可以有利于体系中水蒸气的挥发，提高挥发速度，降低壳聚糖-β-甘油磷酸钠纳米微球中的水分含量，可降低后续减压干燥过程中的温度及速度，提高干燥效果，确保头孢哌酮钠舒巴坦钠混粉的稳定性，提高存放时长。
11、本专利技术实施例中，选取壳聚糖-β-甘油磷酸钠具有更好的组织相容性，同时可以降低负载在其上的头孢哌酮钠舒巴坦钠混粉对温度的敏感性，降低温度对于头孢哌酮钠舒巴坦钠混粉的稳定性影响，延长存放时间，提高药物品质。
12、在一可选的实施例中，所述壳聚糖-β-甘油磷酸钠胶体溶液的制备方法为：
13、(1)取壳聚糖粉末过筛，在搅拌下溶于乙酸溶液，搅拌得到壳聚糖酸性溶液；
14、(2)将β-甘油磷酸钠溶解于去离子水中，得到β-甘油磷酸钠溶液；
15、(3)将壳聚糖酸性溶液与β-甘油磷酸钠溶液混合，并用磷酸二氢钠调节ph至7.87，即得壳聚糖-β-甘油磷酸钠胶体溶液。
16、本专利技术实施例中，采用磷酸二氢钠调节ph而非采用氢氧化钠，是由于后续在胶体溶液中加入干冰，避免加入氢氧化钠出现氢氧根离子对干冰的抵消作用。同时磷酸二氢钠与β-甘油磷酸钠形成磷酸缓冲液，缓冲能力强，调节ph更加精确，受温度影响小。本专利技术实施例中β-甘油磷酸钠既作为纳米微球的形成原料，也作为ph调节剂。
17、在一可选的实施例中，所述壳聚糖粉末过100目筛，所述乙酸溶液浓度为0.01m～0.1m；
18、β-甘油磷酸钠：壳聚糖的重量比为(2％～10％)：2％。
19、本专利技术实施例中，对β-甘油磷酸钠溶液：壳聚糖酸性溶液的重量比进行合理设计，调节形成的纳米微粒对于温度的敏感性，使头孢哌酮钠舒巴坦钠混粉的稳定性达到最优，存放时间大幅延长。同时调节形成的纳米微球的粒径，达到负载效率、稳定性、存放时间综合最佳的效果。
20、在一可选的实施例中，步骤(2)中加入干冰后，冻结至温度为-30℃～-20℃并恒温保持30min～50min，然后升温至-15℃～-12℃，保持1～2h。
21、在一可选的实施例中，步骤(2)中在25℃～30℃下减压干燥，得到壳聚糖-β-甘油磷酸钠纳米微球，水分低于2％，纳米微球的粒径为50～200nm。
22、在一可选的实施例中，步骤(2)中，加入的山梨醇的质量与壳聚糖的质量比为(3～8)：(30～80)。
23、本专利技术实施例中，山梨醇的少量加入可以提升水蒸气的挥发速度，同时山梨醇也可以作为形成纳米微粒时的冻干骨架剂，与壳聚糖、β-甘油磷酸钠协同形成结构稳固的微球结构、孔隙结构。
24、在一可选的实施例中，所述头孢哌酮钠和舒巴坦钠的质量比为2:1或1:1；
25、所述头孢哌酮钠、舒巴坦钠的质量之和与壳聚糖-β-甘油磷酸钠纳米微球的质量比为(2～8)：(1.5～3.5)。
26、在一可选的实施例中，步骤(4)中采用磷酸氢二钠调节ph，步骤(4)中所述吸附剂为介孔二氧化硅包覆fe3o4粒子的磁性材料。
27、本专利技术实施例中，采用介孔二氧化硅包覆fe3o4粒子作为吸附剂可以快速实现吸附分离，同时可以缩短在冷冻干燥前的工序时间，降低在制备过程中对于头孢哌酮钠、舒巴坦钠的影响。
28、在一可选的实施例中，步骤(5)中，冷冻干燥的过程为：
29、冻结：将步骤(4)得到的溶液连续降温至-17℃～-15℃并恒温保持2h～5h，再降温至-45℃～-40℃并保温2h～5本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖-β-甘油磷酸钠胶体溶液的制备方法为：
3.根据权利要求2所述的一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖粉末过100目筛，所述乙酸溶液浓度为0.01M～0.1M；
4.根据权利要求1所述的一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中加入干冰后，冻结至温度为-30℃～-20℃并恒温保持30min～50min，然后升温至-15℃～-12℃，保持1～2h。
5.根据权利要求1所述的一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中在25℃～30℃下减压干燥，得到壳聚糖-β-甘油磷酸钠纳米微球，水分低于2％，纳米微球的粒径为50～200nm。
6.根据权利要求1所述的一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，加入的山梨醇的质量与壳聚糖的质量比为(3～8)：(30～80)。
7.根据权
8.根据权利要求1所述的一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中采用磷酸氢二钠调节pH，步骤(4)中所述吸附剂为介孔二氧化硅包覆Fe3O4粒子的磁性材料。
9.根据权利要求1所述的一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，冷冻干燥的过程为：
10.一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物，采用如权利要求1～9任一项所述的制备方法获得。
...【技术特征摘要】
1.一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖-β-甘油磷酸钠胶体溶液的制备方法为：
3.根据权利要求2所述的一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖粉末过100目筛，所述乙酸溶液浓度为0.01m～0.1m；
4.根据权利要求1所述的一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中加入干冰后，冻结至温度为-30℃～-20℃并恒温保持30min～50min，然后升温至-15℃～-12℃，保持1～2h。
5.根据权利要求1所述的一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中在25℃～30℃下减压干燥，得到壳聚糖-β-甘油磷酸钠纳米微球，水分低...
【专利技术属性】
技术研发人员：万雅娴，刘凌瑞，姚梦，
申请(专利权)人：成都晶富医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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