改进的抗抑郁疗法制造技术

本发明专利技术涉及抑郁症和焦虑症的治疗，具体来说涉及患有中风后抑郁和/或焦虑或患有重度抑郁症的患者的改进的疗法。更具体来说，本发明专利技术涉及趋化因子受体5(CCR5)抑制剂单独或与抗抑郁药例如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)和血清素

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改进的抗抑郁疗法


[0001]本专利技术涉及抑郁症和焦虑症的治疗，具体来说涉及使用趋化因子受体5(CCR5)调节剂对中风后抑郁、中风后焦虑、难治性抑郁和对当前可用治疗反应不充分的抑郁症的改进的治疗方式。

技术介绍

[0002]世界卫生组织预计，到2030年，重度抑郁症(MDD)将成为全球第二大残疾原因。男性患MDD的终生风险为7％至12％，女性为20％至25％。抑郁症与生活质量下降和死亡率增加相关。据估计，欧洲老年人中抑郁症的患病率约为10
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15％。尽管MDD是老年患者中最普遍的精神障碍，但所述病症通常仍未得到充分治疗。大量数据支持抗抑郁药在MDD患者中的功效，但使用第一步抗抑郁药通常只能实现适度的缓解率，并且如果第一步抗抑郁药失败，我们对于二线或三线治疗的选择的了解仍然存在空白。
[0003]在对一线治疗、通常是选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)的反应不足后，大约一半的抑郁症患者需要二线治疗才能实现缓解。
[0004]目前使用的抗抑郁药主要是SSRI、血清素
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去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和较旧的三环类抗抑郁药(TCA)。已知所有这三个药物家族——SSRI、SNRI和TCA——都会阻断突触前神经元对神经递质血清素的再摄取。尽管SSRI在这种作用中相对特异，但SNRI也阻断去甲肾上腺素转运蛋白，而TCA在阻断突触后神经元中的组胺、胆碱能和α1
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肾上腺素能受体位点之外还阻断这两种转运蛋白。这种选择性的缺乏与不想要的副作用例如体重增加、口干、便秘、嗜睡和头晕相关。SSRI尽管作用更加特异，但也与令人烦恼的副作用例如体重增加和性功能障碍相关。此外，尽管在药物治疗后不久即可测量到转运蛋白的抑制，但只有在长期使用、通常是几周后才能获得临床有益的效果。
[0005]缓解抑郁症的顺序治疗替代方案(STAR*D)试验是迄今为止最大的前瞻性随机治疗研究，研究对象是从“现实世界”精神科和初级保健机构招募的MDD门诊患者。所述研究证实，对于至少70％的患者来说，使用SSRI进行适当治疗不足以实现缓解。在STAR*D试验中，两次连续治疗干预后报告的缓解率约为50％至55％。使用第三步和第四步治疗实现缓解的概率要低得多，即≤25％。STAR*D结果表明，抗抑郁药在患有抑郁症的“现实世界患者”中实现缓解并非最佳，并建议需要对其中许多患者、特别是那些对一线疗法没有完全反应的患者采取积极的治疗方法。所提供的治疗与目前指导难治性抑郁症管理的理论原则和临床信念一致，被证明是部分非常有效的。当使用研究完成率作为“治疗有效性和可接受性的硬性衡量标准”时，这种公认的苛刻评估最为明显。Turner等(2013,CNS Drugs 27,457
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468)证实了发表偏倚如何夸大抗抑郁药的感知功效，从而促进了这种治疗的广泛接受。尽管医生和整个社会普遍相信抗抑郁药和认知行为疗法(CBT)的有效性，但STAR*D表明，抗抑郁药和CBT未能对大多数接受它们的人产生持续的正面效果(Pigott等，2010,Psychother Psychosom 79,267
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279)。最近对51项双盲随机对照试验的荟萃分析研究表明，SSRI和SNRI与较旧的TCA相比在老年患者中没有表现出差异功效(Kok等，2012,J Affect Disord 141,
103
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115)。此外，SSRI在重度抑郁症患者中似乎也不太有效(Mukai等，2009,Clin Ther 31,945
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961)。
[0006]因此，现有的抗抑郁药通常表现出有限的功效，特别是在老年人中。难治性抑郁症(TRD)，其定义为对至少两个足够疗程的抗抑郁药没有反应的重度抑郁症，仍然是临床医生和研究人员面临的主要挑战。另一个临床问题是由一个相对较大的患者亚组引起，所述患者对抗抑郁治疗有反应，但他们的反应不是最佳的，而且他们未能实现缓解。这个非常广泛的患者亚组提出了关于最佳治疗方法的严肃临床问题(例如临床医生是否应该改变使用的药物、添加另一种药物或使用不同的治疗方式)。
[0007]中风后抑郁(PSD)是一种与缺血性或出血性颅内事件相关的抑郁症形式，是中风最常见的神经精神后遗症，患病率为18％至61％(当与普通人群相比时提高3倍)。与没有抑郁症的中风幸存者相比，PSD与死亡率增加、残疾率提高、生活质量降低和认知能力下降的风险增加有关。
[0008]目前没有用于PSD或中风后焦虑症状的“黄金标准”疗法。当前可用的治疗选项与推荐给MDD患者的治疗选项没有区别。然而，中风幸存者特别容易受到SSRI的副作用例如低钠血症的影响，这可能会限制它们在这些患者中的使用。
[0009]越来越多的证据表明炎症过程、神经
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免疫相互作用和神经退行性过程与PSD有关。在包括炎症在内的汇集的分子和细胞机制导致神经元萎缩、谷氨酸能突触连接丧失以及对情绪调节和认知功能至关重要的回路功能障碍之后，相关理论聚焦于突触可塑性作为从PSD恢复的重要手段。事实上，PSD可以被视为一种心理神经免疫疾病，涉及细胞因子和趋化因子的炎症机制在其中发挥作用(Raedler TJ等，2011,Curr Opin Psychiatry 24,519
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525；Oglodek,EA,2014,Pharm Rep 66(5),920
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926)。急性中风患者和抑郁症患者都始终表现出较高水平的促炎性细胞因子、急性期蛋白、趋化因子和细胞粘附分子。
[0010]趋化因子是一大类结构相关的小蛋白，它们充当炎症因子，并具有诱导趋化性、组织外渗和调节白细胞功能的能力。在中枢神经系统(CNS)中，趋化因子受体在神经细胞上组成型表达(van de Meer等，2000,Exp Mol Pathol 69,192
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201；Banisadr等，2002,J Neurosci 16,1661
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1671)，并被认为参与细胞通讯。趋化因子被认为在调节神经发生、神经炎症、神经调节和神经内分泌功能中表现出各种不同作用。神经元中的趋化因子受体激活诱导钙瞬变并调节离子通道活性/兴奋性(Cho等，2002,J Neurovirol 8,573
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584)。Oglodek等人(Pharm Rep 66(5),920
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926,2014)评估了在患有不同严重程度的抑郁症患者中趋化因子(CCL
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5和SDF
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1)、趋化因子受体(CCR
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5和CXCR
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4)和IL
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6的水平与它们在对照组中的水平的比较。
[0011]C
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C趋化因子受体5型，也被称为CCR5或CD195，属于整合膜蛋白的β趋化因子受体家族。CCR5的同源配体包括CCL3、CCL4(也被分别称为MIP 1α和1β)、CCL3L1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在有需要的受试者中治疗或抑制选自中风后抑郁(PSD)、中风后焦虑(PSA)、难治性抑郁(TRD)和重度抑郁症(MDD)的抑郁症和/或焦虑症的症状的方法，包括向所述受试者施用包含治疗有效量的马拉韦罗或其衍生物的药物组合物。2.权利要求1所述的方法，其中所述马拉韦罗的治疗有效量是100mg/天至300mg/天。3.权利要求1所述的方法，其中所述受试者同时表现出抑郁和焦虑症状。4.权利要求1所述的方法，其中所述受试者处于通过哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C
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SSRS)评估的自杀行为的高风险中。5.权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人类女性。6.权利要求1所述的方法，其中所述受试者年龄超过50岁或超过65岁。7.权利要求1所述的方法，其中所述受试者被诊断为正患有中风后抑郁和/或中风后焦虑。8.权利要求1或7所述的方法，其中所述受试者在施用马拉韦罗或其衍生物之前4
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24个月已被诊断为患有脑梗死或短暂性脑缺血发作。9.权利要求8所述的方法，其中所述受试者被进一步诊断为患有中风后认知障碍(PSCI)。10.权利要求8所述的方法，其中所述受试者在治疗之前被诊断为患有脑白质病变(WML)。11.权利要求8所述的方法，其中所述受试者被诊断为具有通过Fazekas评分所评估的轻度至中度WML负荷。12.权利要求10所述的方法，其中所述受试者被诊断为具有通过Fazekas评分所评估的重度WML负荷。13.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述药物组合物每天施用一次，持续1
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3个月或直至所述抑郁症和/或焦虑症的症状改善或消失。14.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其包括将马拉韦罗与至少一种抗抑郁药同时或顺序组合给予所述受试者。15.权利要求14所述的方法，其中所述抗抑郁药是选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)或血清素
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去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。16.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其包括将马拉韦罗作为唯一活性成分给予所述受试者。17.一种在有需要的人类受试者中治疗难治性抑郁(TRD)的方法，所述方法包括向所述受试者给药包含治疗有效量的CCR5抑制剂或拮抗剂的药物组合物。18.权利要求17所述的方法，其中所述CCR5抑制剂是马拉韦罗或其衍生物。19.权利要求18所述的方法，其包括将马拉韦罗与至少一种抗抑郁药同时或顺序组合给予所述受试者。20.权利要求19所述的方法，其中所述抗抑郁药是选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)或血清素
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去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。21.权利要求17所述的方法，其中所述受试者对使用西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、米氮平中的至少一者及其组合的治疗有抗性。22.权利要求18或19所述的方法，其包括将马拉韦罗与西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲
林、米氮平或其组合联合给予所述受试者。23.权利要求18所述的方法，其包括将马拉韦罗作为唯一活性成分给予所述受试者。24.权利要求17所述的方法，其中所述受试者处于通过哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C
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SSRS)所评估的自杀行为的高风险中。25.一种增强抗抑郁治疗的功效的方法，所述方法包括将所述治疗与CCR5抑制剂或拮抗剂同时或顺序组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：伊契洛夫科技有限公司，
类型：发明
国别省市：