一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物及其制备的方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种吡啶并[2,3

【技术实现步骤摘要】
一种吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶类衍生物及其制备的方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体地说是涉及一种吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶类衍生物及其制备的方法和应用。

技术介绍

[0002]帕博昔里布是由辉瑞制药开发的新型高效口服抗癌药。它是是全球首个上市的CDK4/6激酶抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，用于治疗乳腺癌晚期效果显著。全球乳腺癌药物市场每年可以达到上百亿美元，帕博昔里布具有广阔的市场前景。
[0003]帕博昔里布化学名：6
‑
乙酰基
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基
‑2‑
(5
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
吡啶
‑2‑
基氨基)
‑
8H
‑
吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮，分子结构为如下：
[0004][0005]目前文献报道的合成方法中，产品的分子结构骨架一般由主链分子A和侧链分子B对接而成，核心反应在于如何快速合成关键分子A的母环结构以及如何将Y取代基高效地转化为乙酰基。
[0006][0007]现有技术中，通常构建乙酰基的方法是通过溴化、Heck反应、水解三步反应，其中在第二步反应中使用到了贵重钯金属(一般为0.02eq)，如果能够改变乙酰基为其他基团，且不减少该药物的活性，那么使用简便的方法在主链分子A上Y引入其他基团仍有很大必要。

技术实现思路

[0008]为了克服现有技术存在的不足，本专利技术提供了一种吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶类衍生物及其制备的方法和应用。
[0009]一种吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶类衍生物，结构式如(I)所示：
[0010][0011]其中，R1为氯基；R2为环丙基、环戊基、芳基中的一种。
[0012]R1为氯取代；R2为环戊基、环丙基、苯基中的任意一种；当R1为氯基时，R2为环戊基、环丙基、苯基时；吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶类衍生物结构式分别如(I
‑
1)、(I
‑
2)、(I
‑
3)所示：
[0013][0014]本专利技术还提供了上述吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶类衍生物的制备方法，包括下述步骤：
[0015](1)将结构式如(II)所示化合物(吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶类化合物)、溴化钠、结构式如(III)所示化合物、水加入反应容器中，加热并通入电流反应；
[0016][0017](2)待反应完成后，经后处理得到结构式如(I)所示的吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶类衍生物。
[0018]作为优选，电流强度为6～15mA。
[0019]作为优选，反应温度为50～80℃。
[0020]作为优选，后处理为过滤、萃取、浓缩、分离提纯。
[0021]作为优选，电流采用Pt或C作正极和负极。
[0022]所述吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶类衍生物的合成路线为：
[0023][0024]作为优选，所述吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶类衍生物的制备方法，包括下述步骤：在25mL反应管中分别加入2
‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮0.3mmol，溴化钠0.3mmol，N,N二甲基甲酰胺10mL和水0.5mL，置于70℃油浴并通入12mA的交流电，用Pt作正极和负极；待反应完成后，用硅藻土过滤，用饱和氯化铵和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压
浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于95％的黄色固体产品6
‑
N,N二甲基甲酰基
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮96.4mg，产率为96％。
[0025]本专利技术还提供了上述吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶类衍生物在制备帕博昔里布及其衍生物中的应用。
[0026]帕博昔里布结构如下：
[0027][0028]本专利技术成功的改变了帕博昔里布主链分子A中Y上构建氨酰化的方法，减少了必要的氧化剂的使用，通过使用电流作为一种绿色氧化剂来活化N,N二甲基甲酰胺进行反应，不仅增加了母核A中Y官能团的多样化，而且为帕博昔里布类衍生物的制备提供了一种新的方法。
附图说明
[0029]图1是本专利技术实施例1制备的化合物的1H NMR谱图
[0030]图2是本专利技术实施例1制备的化合物的
13
C NMR谱图；
具体实施方式
[0031]下面结合具体实施例对专利技术作进一步说明，但专利技术的保护范围并不限于此。本领域的普通技术人员可以且应当知晓任何基于本专利技术实质精神的简单变化或者替换均应属于本专利技术所要求的保护范围。
[0032]实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0033]实施例1
[0034]6‑
N,N
‑
二甲基甲酰基
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮的制备(R1＝氯基，R2＝环戊基)
[0035]在25mL反应管中分别加入2
‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮(0.3mmol，78.9mg)，溴化钠(0.3mmol，30.9mg)，N,N二甲基甲酰胺10mL和水0.5mL，置于70℃油浴并通入12mA的交流电(用Pt作正极和负极)。待反应完成后，用硅藻土过滤，用饱和氯化铵和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于95％的黄色固体产品6
‑
N,N二甲基甲酰基
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮96.4mg，产率为96％。
[0036]6‑
N,N
‑
二甲基甲酰基
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶类衍生物，其特征在于结构式如(I)所示：其中，R1为氯基；R2为环丙基、环戊基、芳基中的一种。2.权利要求1所述吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：(1)将结构式如(II)所示化合物、溴化钠、结构式如(III)所示化合物、水加入反应容器中，加热并通入电流反应；(2)待反应完成后，经后处理得到结构式如(I)所示的吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶类衍生物。3.根据权利要求2所述吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：电流强度为6～15mA。4.根据权利要求2所述吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：反应温度为50～80℃。5.根据权利要求2所述吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：后处理为过滤、萃取、浓缩、分离提纯。6.根据权利要求2所述吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：电流采用Pt或C作正极和负极。7.根据权利要求2所述吡啶并[2,...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈超，沈佳斌，郑凯，陈超，
申请(专利权)人：浙江树人学院，
类型：发明
国别省市：