一种环加成合成手性嘌呤[3,2-c]并噁唑化合物的方法技术

本发明专利技术公开了一种环加成合成手性嘌呤[3,2

【技术实现步骤摘要】
一种环加成合成手性嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物的方法


[0001]本专利技术涉及一种通过[3+2]环加成合成手性嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物的方法，属于医药中间体中的有机合成


技术介绍

[0002]三环嘌呤是一类重要的嘌呤衍生物，经常作为天然产物和药物分子的结构核心。因此，它们在药物发现中受到了极大的关注。有研究表明，一些三环嘌呤衍生物比其母体双环化合物具有更有效或更多样化的药理活性。例如，在茶碱上添加第三个环，从而形成三环茶碱衍生物II，将母体化合物的药理特征从兴奋剂转变为具有低温活性的镇静剂。此外，三环嘌呤核苷表现出更好的抗HIV活性高于其母体化合物3'
‑
azido
‑
3'
‑
deoxy
‑
guanosine(AZG)。
[0003]目前，手性嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物的合成方法还没有报道，在路易斯酸的作用下，使用环氧乙烷与不饱和偶极子之间的[3+2]环加成反应是构建五元氧环的有效方法，在实验前期需要对手性配体，催化剂等进行大量的筛选。
[0004]因此，开发一种简单、高效的合成手性嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物的方法是非常有必要的。

技术实现思路

[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种环加成合成手性嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物的方法。以(E)
‑
2,6r/>‑
二取代
‑9‑
丙烯酸酯(1)和芳基环氧乙烷二羧酸二酯(2)为原料，在Ni(ClO4)2·
6H2O和双齿噁唑啉配体存在下，有机溶剂中反应，得到手性嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物。该方法为手性嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物的合成提供了一种高效、便捷的途径。此外，将手性嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物分别在NaBH4和NH3/C2H5OH存在下进一步反应，可还原酯基得到新手性嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物。
[0006]本专利技术提供了嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物，其特征在于：包括下述通式化合物中消旋体和对应的手性化合物。
[0007]其结构通式为其中，R1为C1
‑
C4烷基；R2为氢、卤素、吡咯烷基；R3为氢、卤素、氨基；R4为羧酸甲酯、乙酰基、羧酸乙酯、羧酸叔丁酯、羧酸苄酯；Ar为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，取代苯基中取代基选自C1
‑
C4烷基、卤素、C1
‑
C4烷氧基、腈基、硝基中的一种或多种。
[0008]本专利技术还提供了上述嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物在制备抑制HCT
‑
116和SW480药物中的应用。
[0009]本专利技术所述环加成合成手性嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物的方法，其反应方程式如下：
[0010][0011]包括以下步骤：以(E)
‑
2,6
‑
二取代
‑9‑
丙烯酸酯(1)和芳基环氧乙烷二羧酸二酯(2)为原料，在路易斯酸催化剂和配体存在下，有机溶剂中反应，得到手性嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物3；
[0012]其中，R1为C1
‑
C4烷基；R2为氢、卤素、吡咯烷基；R3为氢、卤素、氨基；R4为羧酸甲酯、乙酰基、羧酸乙酯、羧酸叔丁酯、羧酸苄酯；Ar为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，取代苯基中取代基选自C1
‑
C4烷基、卤素、C1
‑
C4烷氧基、腈基、硝基中的一种或多种。
[0013]进一步地，在上述技术方案中，所述路易斯酸催化剂选自Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Fe(OTf)3、Ni(ClO4)2·
6H2O等。在最优选条件下，最佳催化剂为Ni(ClO4)2·
6H2O。
[0014]进一步地，在上述技术方案中，所述配体选自如下结构：
[0015][0016]进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、氯苯、1,2
‑
二氯乙烷中的一种，最佳溶剂为二氯甲烷。
[0017]进一步地，在上述技术方案中，所述(E)
‑
2,6
‑
二取代
‑9‑
丙烯酸酯(1)、芳基环氧乙烷二羧酸二酯(2)、路易斯酸催化剂与双齿噁唑啉配体摩尔比为1：2
‑
3：0.01
‑
0.02：0.012
‑
0.024。
[0018]进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为
‑
20℃至30℃，优选反应温度为0℃。
[0019]进一步地，在上述技术方案中，所述手性嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物可进一步衍生，从而得到更多类型手性嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物。例如在硼氢化钠作用下还原酯基，得到产物5和6，在NH3/C2H5OH作用下得到产物7，分别对应结构如下：
[0020][0021]进一步地，在上述技术方案中，上述酯基还原反应在四氢呋喃和甲醇混合溶剂中进行，还原反应在氨乙醇中进行。
具体实施方式
[0022]实施例1:
[0023][0024][0025][0026]a Unless otherwise noted,the reaction conditions were as follows:Ni(ClO4)2·
6H2O(20 mol％),L(24 mol％),1a(0.1 mmol),2a(0.2 mmol),and in solvent(1 mL)at room temperature under N2for 72 h.
b Determinedby 1
H NMR analysis with CH2Br
2 as an internal standard.
c Isolated yields.
d Determined by chiral HPLC analysis.
e
MS instead ofMS.
f
MS instead ofMS.
g At 0℃for 72 h.
h At
‑
10
℃for 72 h.
i At
‑
20℃for 72 h.
j Ni(ClO4)2·
6H2O(10 mol％)and L7(12mol％)were used.
k The data in parentheses refer to the results after en本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物，其特征在于：包括下述通式化合物中消旋体和对应的手性化合物，其结构通式为其中：R1为C1
‑
C4烷基；R2为氢、卤素、吡咯烷基；R3为氢、卤素、氨基；R4为羧酸甲酯、乙酰基、羧酸乙酯、羧酸叔丁酯、羧酸苄酯；Ar为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，取代苯基中取代基选自C1
‑
C4烷基、卤素、C1
‑
C4烷氧基、腈基、硝基中的一种或多种。2.如权利要求1所述嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物在制备抑制HBV
‑
DNA、HCT
‑
116和SW480药物中的应用。3.一种环加成合成手性嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：以(E)
‑
2,6
‑
二取代
‑9‑
丙烯酸酯(1)和芳基环氧乙烷二羧酸二酯(2)为原料，在路易斯酸催化剂和配体存在下，有机溶剂中反应，得到手性嘌呤[3,2
‑
c]并噁唑化合物3；其反应方程式如下：其中，R1为C1
‑
C4烷基；R2为氢、卤素、吡咯烷基；R3为氢、卤素、氨基；R4为羧酸甲酯、乙酰基、羧酸乙酯、羧酸叔丁酯、羧酸苄酯；Ar为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，取代苯基中取代基选自C1
‑
C4烷基、卤素、C1
‑
C4烷氧基、腈基、硝基中的一种或多...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭海明，王东超，张梦成，王海婷，渠桂荣，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：