一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法技术

本发明专利技术涉及药物制备技术领域，具体涉及一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，其包括以下步骤：调整羟苯磺酸钙溶液的比重为1.36～1.42，将羟苯磺酸钙溶液保持温度为45～50℃至出现结晶后，继续保温2～4h，先以2～5℃/h的速率降温至40℃，再继续降温至10℃以下，即得；其中，羟苯磺酸钙溶液在42℃以上的搅拌转速为5～10rpm。采用该方法，避开了粉碎操作，且得到的产品粒径在60～100目之间的颗粒占比可直接达到80％以上。达到80％以上。

【技术实现步骤摘要】
一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法


[0001]本专利技术涉及药物制备
，具体涉及一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法。

技术介绍

[0002]羟苯磺酸钙是一种改善微血管循环的化学药物，主要用于糖尿病视网膜病变或静脉曲张等。在羟苯磺酸钙药物的生产中，不同的药物剂型对原料羟苯磺酸钙的粒径要求不同，羟苯磺酸钙的粒径对最终产品的质量也有着重要的影响，如当进行羟苯磺酸钙片剂等的制备时，若羟苯磺酸钙原料的细粉(＜100目)过多，溶液的流动性会变差，极易出现制粒不均匀的现象，影响制剂溶出度。在实际生产中，大多数的制剂厂家要求羟苯磺酸钙原料药要满足60～100目粒径的颗粒占比在80％以上的要求。
[0003]在羟苯磺酸钙原料的生产过程中，羟苯磺酸钙一般是经过结晶后，再进行干燥粉碎处理，以使其粒径能够满足要求，工艺操作较为复杂且在实际操作中发现，当羟苯磺酸钙结晶时，很容易出现粒径较小的颗粒过多，或者粒径较大的颗粒过多的问题，然后再经过干燥粉碎处理时，由于羟苯磺酸钙脆性较强，很容易使得粉碎后的产品细粉过多，难以满足60～100目粒径的颗粒占比在80％以上的要求。

技术实现思路

[0004]针对现有技术所存在的技术问题，本专利技术提供了一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，其通过控制结晶过程达到控制粒径的目的，避免了粉碎操作，得到的产品粒径在60～100目之间的颗粒占比直接能达到80％以上。
[0005]本专利技术通过以下技术方案来实现上述技术目的：
[0006]本专利技术提供一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，包括以下步骤：
[0007]调整羟苯磺酸钙溶液的比重为1.36～1.42，将羟苯磺酸钙溶液保持温度为45～50℃至出现结晶后，继续保温2～4h，先以2～5℃/h的速率降温至40℃，再继续降温至10℃以下，即得；其中，羟苯磺酸钙溶液在42℃以上的搅拌转速为5～10rpm。
[0008]该方法中，首先需要严格控制羟苯磺酸钙溶液的比重为1.36～1.42之间，若溶液比重过大，会导致结晶速率过快，产品颗粒度小，细粉过多，若溶液比重过少，则会影响产品收率。其次，还需要保证结晶点在45～50℃之间，若开始结晶的温度低于45℃，产品不能够充分溶解，会有少量产品颗粒存在于溶液中，形成晶种，加快结晶过程，细粉增多；若保温时间过短，结晶体未充分长大，不能够得到足够的大颗粒，通过实验发现，保温结晶的时间在2～3h，结晶效果较好，大部分晶体能够结晶出来，继续经行降温，即可得到更多符合要求的产品。最后，40℃以前的降温速率还需要严格控制在2～5℃/h，若40℃以前降温速率过快，结晶颗粒会过小，若降温过慢，则大颗粒较多。40℃以后的降温速率则对粒径影响不大。
[0009]在整个结晶过程中，搅拌速率对晶体的粒径影响也尤为重要。42℃以前，需要控制搅拌速率在5～10rpm，若搅拌速率过高，晶体在长大的过程中会被打散，不利于形成大颗粒，若搅拌速率过低，晶体会沉降在底部，形成板结，不利于出料。
[0010]通过该方法制备得到的羟苯磺酸钙结晶，避开了粉碎操作，且粒径在60
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100目的颗粒占比能够直接达到80％以上，满足大多数厂家的需求。
[0011]在本专利技术的一种优选的实施方式中，羟苯磺酸钙溶液在30～35℃以上的搅拌速率为15～22rpm。
[0012]在本专利技术的一种优选的实施方式中，羟苯磺酸钙溶液在42℃以上的搅拌速率为6～8rpm，之后调整转速为18～20rpm至温度下降为30～35℃，继续调整转速至24～26rpm。
[0013]在本专利技术的一种优选的实施方式中，40℃之后的降温速率为5～10rpm。
[0014]在本专利技术的一种优选的实施方式中，羟苯磺酸钙溶液质量百分比为46～50％。
[0015]本专利技术通过控制结晶过程实现对粒径的控制，操作方便，成本低，易于实现。
具体实施方式
[0016]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详细说明，以使本领域的技术人员更加清楚地理解本专利技术。
[0017]以下各实施例，仅用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。基于本专利技术中的具体实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的情况下，所获得的其他所有实施例，都属于本专利技术的保护范围。
[0018]在本专利技术实施例中，若无特殊说明，所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品；在本专利技术实施例中，若未具体指明，所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
[0019]实施例1
[0020]本实施例提供了一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，包括以下步骤：
[0021]所用羟苯磺酸钙溶液的比重为1.38，质量百分比为48％。
[0022]将反应釜中的羟苯磺酸钙溶液在6～8rpm转速条件下，采用冷冻水降温至47～50℃并保温至有结晶出现，继续保温2.5h后，以4℃/h的速率降温至42℃，调整转速为18～20rpm，继续以原有降温速率降温至40℃后，再以6℃/h的速率降温至30℃，调整转速为24～26rpm，继续降温至10℃以下即得。
[0023]实施例2
[0024]本实施例提供了一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，包括以下步骤：
[0025]所用羟苯磺酸钙溶液的比重为1.36，质量百分比为46％。
[0026]将反应釜中的羟苯磺酸钙溶液在5～7rpm转速条件下，采用冷冻水降温至45～47℃并保温至有结晶出现，继续保温3h后，以3℃/h的速率降温至42℃，调整转速为15～17rpm，继续以原有降温速率降温至40℃后，再以6℃/h的速率降温至35℃，调整转速为28～30rpm，继续降温至10℃以下即得。
[0027]实施例3
[0028]本实施例提供了一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，包括以下步骤：
[0029]所用羟苯磺酸钙溶液的比重为1.42，质量百分比为50％。
[0030]将反应釜中的羟苯磺酸钙溶液在8～10rpm转速条件下，采用冷冻水降温至47～50℃并保温至有结晶出现，继续保温2.5h后，以2℃/h的速率降温至42℃，调整转速为18～20rpm，继续以原有降温速率降温至40℃后，再以6℃/h的速率降温至33℃，调整转速为24～
26rpm，继续降温至10℃以下即得。
[0031]对比例1
[0032]本对比例提供一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，其与实施例1的不同之处在于，所用羟苯磺酸钙溶液的比重为1.45，质量百分比为55％。
[0033]对比例2
[0034]本对比例提供一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，其与实施例1的不同之处在于，羟苯磺酸钙溶液保温2.5h后，以7℃/h的速率降温至42℃。
[0035]对比例3
[0036]本对比例提供一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，其与实施例1的不同之处在于，羟苯磺酸钙溶液采用冷却水降温至40℃至有结晶出现后，继续保温2.5h。
[0037]对比例4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，其特征在于，包括以下步骤：调整羟苯磺酸钙溶液的比重为1.36～1.42，将羟苯磺酸钙溶液保持温度为45～50℃至出现结晶后，继续保温2～4h，先以2～5℃/h的速率降温至40℃，再继续降温至10℃以下，即得；其中，羟苯磺酸钙溶液在42℃以上的搅拌转速为5～10rpm。2.根据权利要求1所述的控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，其特征在于，羟苯磺酸钙溶液在30～35℃以上的搅拌速率为15～22rpm...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈绍彦，曹燕来，章华，
申请(专利权)人：湖北广辰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：