截短侧耳素类化合物的新治疗用途制造技术

式(I)的化合物，其中n为0至4；m为0或1，前提是硫原子和R3位于相邻位置(如果m＝0，则R3位于2'位置，并且如果m＝1，则R3位于1'位置)；R是乙基或乙烯基；R1是氢或(C1‑6)烷基，R2是氢或

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】截短侧耳素类化合物的新治疗用途
[0001]本专利技术涉及截短侧耳素类化合物(Pleuromutilins)的新治疗用途。
[0002]截短侧耳素(Pleuromutilin)是下式的化合物，
[0003][0004]它是一种天然存在的抗生素，例如由担子菌侧耳菌(Pleurotus mutilus)和P.passeckerianus产生，参见例如Merck Index，第12版，项目7694。
[0005]已经开发了许多具有截短侧耳素的主要环结构并在伯羟基基团处被取代的其它截短侧耳素类化合物，例如作为抗菌剂。由于其显著的抗菌活性，已发现如WO 2008/113089中所公开的一组截短侧耳素衍生物氨基
‑
羟基取代的环己基硫烷基乙酰基莫林(cyclohexylsulfanylacetylmutilin)是特别令人感兴趣的。如WO 2008/113089中所述，14
‑
O
‑
{[(4
‑
氨基
‑2‑
羟基
‑
环己基)
‑
硫烷基]‑
乙酰基}
‑
莫林是特别有用的化合物，因为它们具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的活性。
[0006]衍生自截短侧耳素的药物活性化合物(半合成化合物)是细菌中核糖体蛋白合成的抑制剂。用于人类使用的半合成截短侧耳素类化合物的代表是瑞他莫林(Retapamulin)(批准为)，一种批准用于短期治疗脓疱病和感染的小裂伤、擦伤或缝合伤口的局部药物，以及用于治疗患有社区获得性细菌性肺炎(CABP)的成人的来法莫林(Lefamulin)(批准为)。泰妙菌素(Tiamulin)和伐奈莫林(Valnemulin)是另外两种半合成的截短侧耳素衍生物，多年来一直在兽医学中作为抗生素全身使用。
[0007][0008]已获批准的衍生自截短侧耳素的半合成化合物对细菌生物体表现出优异的活性，其中尤其包括肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(包括MRSA)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)和肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)。
[0009]病毒性疾病是世界上发病率和死亡率的主要原因之一。呼吸道病毒如流感病毒、呼吸道合胞病毒、某些腺病毒、鼻病毒和冠状病毒、特别是新出现的严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS
‑
CoV
‑
2；COVID
‑
19)对公众健康具有重大影响。
[0010]在Asheshov,Igor N.等人,Antibiotics&Chemotherapy 4/4(1954),380
‑
394中，首次描述了截短侧耳素类化合物的抗病毒活性，截短侧耳素本身在2mg/mL的浓度对甲型流感病毒株(PR8)具有抗病毒活性。相比之下，在这项研究中，截短侧耳素没有显示出对脊髓灰质炎病毒的抗病毒活性。
[0011]此外，在Alac
ó
rn,Balbino等人,Antiviral Research,4(1984),231
‑
243中，描述了截短侧耳素在40μM(15μg/mL)的赋予对HSV
‑
1诱导的致细胞病变效应具有50％的保护作用(CPE50)的测试化合物浓度下对DNA和RNA病毒二者，特别是对单纯疱疹1型(HSV
‑
1)病毒的抗病毒活性，以及对水疱性口炎病毒(VSV)的活性。
[0012]在WO 2009/106839中，要求保护泰妙菌素作为抗病毒剂的用途，其中与伐奈莫林相比，在0.1
‑
10μg/mL的泰妙菌素浓度下，泰妙菌素在病毒接种后4小时的病毒摄取测定中对甲型流感病毒、猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)1型和2型具有影响，并且举例说明了泰妙菌素对内体pH的影响。伐奈莫林没有表现出抗病毒活性，并且据说尚未发现其它截短侧耳素抗生素对病毒有影响。
[0013]泰妙菌素改变内体或溶酶体pH以及相应阻止病毒膜与内体和溶酶体融合(病毒进入的先决条件)被描述为潜在的作用模式。
[0014]CN 103204787B和CN 103242210两者公开了另外的截短侧耳素衍生物并且一般性地提到了它们在抗病毒药物中的用途，然而，没有公开任何抗病毒作用的实际证据。
[0015]在2020年5月11日的“Q1 2020Nabriva Therapeutics PLC Earnings Call”(其文字记录可在https://www.yahoo.com/news/edited
‑
transcript
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nbrv
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oq
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earnings
‑
144108621.html获得，于2020年6月10日下载)以及2020年5月11日的新闻稿(https://investors.nabriva.com/news
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releases/news
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release
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details/nabriva
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therapeutics
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reports
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first
‑
quarter
‑
2020
‑
financial，于2020年5月28日下载)中，做出了关于来法莫林的潜在抗病毒和抗炎作用的某些陈述。

技术实现思路

[0016]出人意料的是，现在发现WO 2008/113089 A1中公开的截短侧耳素衍生物对病毒有效，并且因此对病毒介导的疾病有效。
[0017]因此，在第一方面，本专利技术涉及如权利要求1至6所定义的化合物，特别是来法莫林，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或代谢物，用于在治疗或预防由病毒介导的疾病中特定使用。
[0018]在另一方面，本专利技术涉及治疗或预防由病毒介导的疾病的方法，包括向需要这样的治疗的受试者施用如权利要求1至6中任一项所定义的化合物，特别是来法莫林，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或代谢物。
附图说明
[0019]图1展示了来法莫林在病毒感染后6天对MRC
‑
5细胞中的α冠状病毒229E(HCoV
‑
229E)的影响。
[0020]图2展示了泰妙菌素在同一试验中的影响。
[0021]图3展示了瑞德西韦(Remdesivir)在同一试验中的影响。
[0022]图4展示了来法莫林在病毒感染后6天对HEp2细胞中A型呼吸道合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物其中n为0至4；m为0或1，前提是硫原子和R3位于相邻位置(如果m＝0，则R3位于2'位置，并且如果m＝1，则R3位于1'位置)；R是乙基或乙烯基；R1是氢或(C1‑6)烷基，R2是氢或
‑
(C3‑6)环烷基，或
‑
未取代的(C1‑6)烷基，或
‑
被以下一个或多个取代的(C1‑6)烷基：
‑
羟基；优选一个或两个，
‑
甲氧基，
‑
卤素，
‑
(C3‑6)环烷基，或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成包含至少1个氮原子或1个氮和1个另外的杂原子的5至7元杂环，所述另外的杂原子例如选自N或O，或R1是羟基并且R2是甲酰基；R3是OH、OR4、卤素原子，或R3键合至2'，并且代表
–
O
‑
(CH2)
p
‑
O
–
，其中p为2或3；R4是未取代的(C1‑6)烷基或(C3‑6)环烷基，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或代谢物，其用于在治疗或预防由病毒介导的疾病中特定使用。2.根据权利要求1使用的所述化合物，其特征在于所述化合物选自由式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物组成的组：
其中在每种情况下，n、R1和R2如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或2使用的所述化合物，其特征在于所述化合物选自由以下各项组成的组：14
‑
O
‑
{[(1R,2R,4R)
‑4‑
氨基
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林14
‑
O
‑
{[(1S,2S,4S)
‑4‑
氨基
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林
14
‑
O
‑
{[(1R,2R,5S)
‑5‑
氨基
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林14
‑
O
‑
{[(1S,2S,5R)
‑5‑
氨基
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林14
‑
O
‑
{[(1R,2R,4S)
‑4‑
氨基
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林及其(1S,2S,4R)非对映异构体14
‑
O
‑
{[(1R,2R,5R)
‑5‑
氨基
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林14
‑
O
‑
{[(1S,2S,5S)
‑5‑
氨基
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林14
‑
O
‑
{[(1R,2R,3R)
‑3‑
氨基
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林及其(1S,2S,3S)非对映异构体14
‑
O
‑
{[(1R,2R,4R)
‑4‑
二乙基氨基
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林及其(1S,2S,4S)非对映异构体14
‑
O
‑
{[(1R,2R,4R)
‑4‑
乙基氨基
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林及其(1S,2S,4S)非对映异构体14
‑
O
‑
{[(1R,2R,5S)
‑5‑
乙基氨基
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林及其(1S,2S,5R)非对映异构体14
‑
O
‑
{[(1R,2R,5S)
‑5‑
二乙基氨基
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林及其(1S,2S,5R)非对映异构体14
‑
O
‑
{[(1R,2R,4S)
‑4‑
二乙基氨基
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林及其(1S,2S,4R)非对映异构体14
‑
O
‑
{[(1R,2R,5R)
‑5‑
二乙基氨基
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林及其(1S,2S,5S)非对映异构体14
‑
O
‑
{[(1R,2R,3R)
‑3‑
乙基氨基
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林及其(1S,2S,3S)非对映异构体14
‑
O
‑
{[(1R,2R,3R)
‑3‑
二乙基氨基
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林及其(1S,2S,3S)非对映异构体14
‑
O
‑
{[(1R,2R,4S)
‑4‑
(甲酰基
‑
羟基
‑
氨基)
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林及其(1S,2S,4R)非对映异构体14
‑
O
‑
{[(1R,2R,5S)
‑5‑
(甲酰基
‑
羟基
‑
氨基)
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林及其(1S,2S,5R)非对映异构体14
‑
O
‑
{[(1R,2R,3R/S)
‑3‑
(甲酰基
‑
羟基
‑
氨基)
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林及其(1S,2S,3R/S)非对映异构体14
‑
O
‑
{[(1R,2R,5S)
‑2‑
羟基
‑5‑
甲基氨基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林及其(1S,2S,5R)非对映异构体14
‑
O
‑
{[(1R,2R,5S)
‑5‑
烯丙基氨基
‑2‑
羟基
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林及其(1S,2S,5R)非对映异构体14
‑
O
‑
{[(1R,2R,5S)
‑2‑
羟基
‑5‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基氨基)
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林及其(1S,2S,5R)非对映异构体14
‑
O
‑
{[(1R,2R,4R*)
‑2‑
羟基
‑4‑
(2
‑
羟基
‑
乙基氨基)
‑
环己基硫烷基]
‑
乙酰基}
‑
莫林及其(1S,2S,4S*)非对映异...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊，
申请(专利权)人：纳布里瓦治疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：