Resatorvid上调EFTUD2表达和抑制HBV药物中的用途制造技术

本发明专利技术提出resatorvid在EFTUD2上调作用及在抑制HBV药物中的用途。其中所述resatorvid结构式如下：该化合物可以显著上调EFTUD2表达，并可有效地抑制HBV，对HBV多种指标，尤其是对HBV DNA、HBsAg、总HBV RNA、HBV 3.5

【技术实现步骤摘要】
Resatorvid上调EFTUD2表达和抑制HBV药物中的用途


[0001]本专利技术涉及药学领域，尤其涉及resatorvid在上调EFTUD2表达和抑制HBV药物中的用途。

技术介绍

[0002]我国属HBV感染的中度流行区，据估算现有慢性乙型肝炎患者约2000～3000万例。慢性乙型肝炎抗病毒治疗尽管有较多的药物选择，但仍存在诸多不足，如核苷（酸）类似物难以清除病毒复制模板cccDNA，而干扰素应答率低且副作用较大等。优化现有抗病毒策略固然仍具有特定价值，但随着患者“功能性治愈”需求的日益增长，国内外诸多学者已开始探索免疫治疗新靶点和新型抗病毒药物，以期治愈该病。

技术实现思路

[0003]为了解决上述技术问题，申请人对抑制HBV进行了深入且长期的研究，发现一种具有剪接pre
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mRNA功能的核内蛋白质分子EFTUD2，可调控干扰素的抗病毒作用。临床标本检测发现，慢性乙型肝炎干扰素治疗出现HBeAg血清学转换患者的肝组织EFTUD2基线表达水平显著高于无应答患者，以及EFTUD2表达下调可影响干扰素抗HBV能力。有鉴于此，申请人设想，以EFTUD2为靶点从小分子化合物库中进行高通量筛选，筛选出的靶向正调控EFTUD2的小分子化合物resatorvid将为乙肝患者提供新型的治疗选择，也为今后开发新的分子靶向免疫调节药物奠定了基础。
[0004]为此，申请人对resatorvid进行了专项研究，resatorvid是一种特异性的Toll样受体(TLR)4信号转导的小分子特异性抑制剂，可以通过与TLR4的胞内结构域结合来干扰脂多糖诱导的炎症介质的产生。TLR4可被损伤组织或坏死细胞释放的内源性分子激活，对外源性分子如许多引起宿主免疫反应的细菌也同样敏感。 TLR4的过度激活广泛存在于自身免疫/炎症性疾病中，包括败血症等高死亡率疾病、神经系统相关疾病、心血管疾病和许多自身免疫性疾病。 近年来，学者们广泛研究了TLR4抑制剂在多种疾病中的用途，其可作为治疗新冠肺炎、败血症、肝功能衰竭和急性呼吸窘迫综合征等疾病的靶点，引起了极大的关注。
[0005] 然而，抑制TLR4可导致许多细胞因子的生成减少，如肿瘤坏死因子（）和白细胞介素
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6（IL
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6），其中，据报道IL
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6可抑制原代肝细胞中的HBV复制。在本专利技术中，resatorvid的最大工作浓度为0.5 nm，不足以对（IC50 =1.9 nm）和IL
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6（IC50 =1.3 nm）形成明显抑制，故而resatorvid在体外抗HBV过程中的主要途径并非通过抑制TLR4，而是通过上调EFTUD2。
[0006]申请人在多次实验的基础上，发现resatorvid可以在体外上调EFTUD2表达，并可抑制HBsAg、总HBV RNA、3.5
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kbRNA、HBV DNA及HBV cccDNA水平。这项发现表明，可能揭示了resatorvid上调EFTUD2并有效对抗HBV的全新药学用途。
[0007]为此，本专利技术提出resatorvid在上调EFTUD2表达和抑制HBV中的用途；
其中，所述resatorvid的结构式如下：进一步的，提出resatorvid在上调EFTUD2表达和抑制HBV药物中的用途。
[0008]进一步的，提出resatorvid上调EFTUD2表达和抑制HBV的药物。
[0009]进一步的，所述的上调EFTUD2表达为，对EFTUD2启动子活性、基因、蛋白表达等的上调。
[0010]进一步的，所述抑制HBV为抑制HBsAg、总HBV RNA、3.5
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kb RNA、HBV DNA及HBV cccDNA水平。
[0011]进一步的，resatorvid在体外上调EFTUD2表达，并可抑制HBsAg、总HBV RNA、3.5
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kb RNA、HBV DNA及HBV cccDNA水平的用途。
[0012]进一步的，提出resatorvid在体外上调EFTUD2表达，抑制HBsAg、总HBV RNA、3.5
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kb RNA、HBV DNA及HBV cccDNA水平的药物。
[0013]进一步的，resatorvid在体外上调EFTUD2表达，并可抑制HBsAg、HBsAg、总HBV RNA、3.5
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kb RNA、HBV DNA及HBV cccDNA水平药物中的用途。
[0014]进一步的，所述抑制HBV为，单独或联合使用resatorvid抑制HBV DNA、和或HBsAg、和或HBeAg、和或HBV DNA、和或总HBV RNA、和或HBV 3.5
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kb RNA、和或HBV cccDNA等指标。
[0015]进一步的，resatorvid在体外或体外上调EFTUD2表达，并抑制HBsAg、总HBV RNA、3.5
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kb RNA、HBV DNA及HBV cccDNA水平药物中的用途。
[0016]进一步的，resatorvid在HepAD38和或HepG2
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NTCP细胞中上调EFTUD2药物中的用途。
[0017]进一步的，resatorvid在HepAD38和或HepG2
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NTCP细胞中上调EFTUD2的药物。
[0018]进一步的，resatorvid在HepAD38细胞中抗HBV药物中的用途。进一步的，提出resatorvid在HepAD38细胞中抗HBV的药物。
[0019]进一步的，resatorvid在HBV体外感染细胞模型中抑制HBV复制和转录,且与ETV联用后增强抗HBV效果药物中的用途。进一步的，resatorvid在HBV体外感染细胞模型中抑制HBV复制和转录,且与ETV联用后增强抗HBV效果的药物。
[0020]进一步的，本专利技术还提出一种resatorvid与ETV药物组合物联合提高抗HBV疗效的用途。进一步的，提出一种resatorvid与ETV联合提高抗HBV疗效的药物组合物。
[0021]本专利技术涉及的resatorvid化合物可以购买获得，也可通过合成制备。
[0022]有益效果：本专利技术涉及的化合物resatorvid对EFTUD2具有很好的上调作用，对HBV多种指标，尤其是对HBsAg、总HBV RNA、3.5
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kb RNA、HBV DNA及HBV cccDNA具有很好的抑制效果，可以为干扰素治疗应答不佳的乙肝患者提供新型的治疗选择。在一个具体实施例中，resatorvid与ETV联合使用可以进一步提高抗HBV疗效，具有良好的药物应用前景。
[0023]附图说明：
图1.Resatorvid对HepAD38细胞作用的抑制曲线。
[0024]图2.Resatorvid对HepG2
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Resatorvid在上调EFTUD2表达和抑制HBV药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述resatorvid的结构式如下：根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述上调EFTUD2表达为对EFTUD2启动子活性、基因、蛋白表达的上调。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述抑制HBV为抑制HBsAg、总HBV RNA、3.5
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kb RNA、HBV DNA及HBV cccDNA水平。4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述抑制HBV为，单独或联合使用resatorvid抑制HBV DNA、和或HBsAg、和或HBeAg、和或HBV DNA、和或总HBV RNA、和或HBV 3.5
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kb RNA、和或HBV cccDNA。5.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱传龙，蔡金原，李毓雯，刘瑞，李军，方慧晶，李文庭，
申请(专利权)人：江苏省人民医院南京医科大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：