一种环保型决奈达隆关键中间体的工业制备方法技术

本发明专利技术提供了一种环保型决奈达隆关键中间体2

【技术实现步骤摘要】
一种环保型决奈达隆关键中间体的工业制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及到一种决奈达隆关键中间体2
‑
丁基
‑3‑
（4
‑
羟基苯甲酰基）
‑5‑
硝基苯并呋喃的工业制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
丁基
‑3‑
（4
‑
羟基苯甲酰基）
‑5‑
硝基苯并呋喃是一种新的治疗房颤的药物决奈达隆的关键中间体，决奈达隆是经临床试验证明能够显著降低心房纤维性颤动/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物，是美国FDA优先审评品种，并于2009年7月获FDA批准上市，2009年12月获欧盟批准。因此开发决奈达隆将会带来较好的经济效益和社会效益。鉴于决奈达隆的高效的要学价值及光明的市场前景，寻求一种能以良好收率、可控性强、低成本的合成决奈达隆关键中间体2
‑
丁基
‑3‑
（4
‑
羟基苯甲酰基）
‑5‑
硝基苯并呋喃的有效办法是势在必行的。
[0003]目前2
‑
丁基
‑3‑
（4
‑
羟基苯甲酰基）
‑5‑
硝基苯并呋喃其制备方法主要有：1、专利WO2007/140989A2报道公开了以水杨醛为原料反应制得目标产物的路线，该路线涉及到硝化反应，生产可控性较差，生产成本较高；2、文献J. Chem. Sci. Vol. 124, No. 5, September 2012, pp. 1077
–
1085报道公开了以4
‑
氯硝基苯和N
‑
羟基亚胺为原料反应制得目标产物的路线，该路线原料价格较贵，同时涉及高温反应，使得生产成本较高；3、专利CN102659726B报道公开了同样以对硝基苯酚为原料反应制得目标产物的路线，该路线涉及到使用大量三乙胺做碱，工业化生产三废排放较多且后处理繁琐，溶剂无法回收套用等缺点。

技术实现思路

[0004]针对现有技术中的不足本专利技术的目的在于，提供一种环保型2
‑
丁基
‑3‑
（4
‑
羟基苯甲酰基）
‑5‑
硝基苯并呋喃的工业制备方法，解决现有的制备方法中后处理难度大，产品收率低，三废排放多，生产成本高，不适合工业化生产的技术问题。
[0005]本专利技术所述的制备方法，反应路线如下：
本专利技术的工艺改进点以及优点，采用的技术方案如下：步骤1）：本专利技术采用对硝基苯酚、多聚甲醛和30%盐酸，在较低的反应温度下反应12
‑
15h，同时在后处理操作中使用二氯乙烷萃取的方式，分别避免使用氯化氢气体和混酸，和采用过滤方式，对其它生产设备的腐蚀，以及减少废气的产生。
[0006]步骤2）：本专利技术制备（2
‑
羟基
‑5‑
硝基苄基）氯化三苯基磷，采用不加缚酸剂三乙胺或吡啶的方式，避免后处理中增加去除有机碱的操作，整个过程简单且直接无需纯化就可直接进入下一步。
[0007]步骤3）：有文献报道制备2
‑
丁基
‑5‑
硝基苯并呋喃的方法，反应条件需使用有机碱三乙胺和吡啶做缚酸剂，该方法后处理中有机碱去除操作繁琐且去除不干净，本专利技术采用无机碱替换，直接采用过滤的方式，整个操作简单不影响收率。
[0008]步骤4）：有文献报道2
‑
丁基
‑3‑
（4
‑
甲氧基苯甲酰基）
‑5‑
硝基苯并呋喃的制备方法，使用四氯化锡做傅克酰基化反应试剂，考虑降低工业化成本的因素，本专利技术使用三氯化铝，使得生产成本更低且三氯化铝毒性较四氯化锡更小，反应结束后进行重结晶就可得到99.5%以上纯度的2
‑
丁基
‑3‑
（4
‑
甲氧基苯甲酰基）
‑5‑
硝基苯并呋喃。
[0009]步骤5）：
有文献报道2
‑
丁基
‑3‑
（4
‑
羟基苯甲酰基）
‑5‑
硝基苯并呋喃的制备方法，使用甲苯或二氯乙烷作溶剂，由于这些溶剂对2
‑
丁基
‑3‑
（4
‑
羟基苯甲酰基）
‑5‑
硝基苯并呋喃的溶解性较差，使得反应后处理繁琐，本专利技术采用氯苯为溶剂，同时考虑降低生产，采用和步骤4）使用相同路易酸试剂三氯化铝，进行脱甲基化反应，此步无需重结晶即可得到99.5%以上纯度的2
‑
丁基
‑3‑
（4
‑
羟基苯甲酰基）
‑5‑
硝基苯并呋喃。
[0010]本专利技术与现有技术相比，具有如下技术效果：1、避免使用混酸以及混合溶剂，使得操作不在繁琐，确保工业化生产的安全性；2、使用无机碱替换有机碱，使得后处理操作简便，减少了三废排放；3、整个过程使用单一溶剂，有利于溶剂的回收套用，大大降低生产成本，减少三废排放。
具体实施方式
[0011]下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步说明，但本专利技术所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。
[0012]一种环保型2
‑
丁基
‑3‑
（4
‑
羟基苯甲酰基）
‑5‑
硝基苯并呋喃的工业制备方法，其合成过程的具体步骤如下：1、2
‑
氯甲基
‑4‑
硝基苯酚的制备室温下，向500L反应釜中依次加入30%的盐酸（105kg），对硝基苯酚（20kg）和多聚甲醛（8.7kg），控温在55℃反应12h至反应结束，向反应液中加入二氯乙烷（120kg）搅拌使体系溶清，趁热分液，得到2
‑
氯甲基
‑4‑
硝基苯酚的二氯乙烷溶液，按理论收率，直接进入下一步反应。
[0013]2、（2
‑
羟基
‑5‑
硝基苄基）氯化三苯基磷的制备将步骤1）所得的2
‑
氯甲基
‑4‑
硝基苯酚的二氯乙烷溶液升温至70℃，滴加用二氯乙烷溶解的三苯基膦（33.0kg），滴加结束，保温70℃反应4h，降温至0
‑
10℃，搅拌析晶，抽滤，得白色固体46kg，收率71%。
[0014]3、2
‑
丁基
‑5‑
硝基苯并呋喃得制备室温下，向500L反应釜中加入步骤2）所得的（2
‑
羟基
‑5‑
硝基苄基）氯化三苯基磷（46kg）、二氯乙烷（230kg）、碳酸氢钠（65kg），搅拌升温至55
‑
60℃，滴加正戊酰氯（21.3kg），滴加结束保温反应2h，反应液降至室温，抽滤，滤液减压蒸干溶剂，再加本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种环保型决奈达隆关键中间体2
‑
丁基
‑3‑
（4
‑
羟基苯甲酰基）
‑5‑
硝基苯并呋喃的工业制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：步骤1），以对硝基苯酚为原料，与30%盐酸和多聚甲醛控制至在一定温度下，进行氯甲基化反应10
‑
18h，所得反应液加入第一有机溶剂萃取，分液，得到2
‑
氯甲基
‑4‑
硝基苯酚的第一有机溶剂溶液；步骤2），将步骤1）所得的2
‑
氯甲基
‑4‑
硝基苯酚的第一有机溶剂溶液控制至在一定温度下，滴加入使用第一有机溶剂溶解的三苯基膦，进行Wittig反应，所得反应液依次经降温、过滤，得到（2
‑
羟基
‑5‑
硝基苄基）氯化三苯基磷；步骤3），将步骤2）所得的（2
‑
羟基
‑5‑
硝基苄基）氯化三苯基磷和第一有机溶剂在无机碱作用下，在一定温度下，与正戊酰氯发生缩合反应，所得反应液依次经过滤、浓缩，再加入烷烃类溶剂进行打浆、过滤，得到2
‑
丁基
‑5‑
硝基苯并呋喃；步骤4），将步骤3）所得的2
‑
丁基
‑5‑
硝基苯并呋喃和第一有机溶剂在路易斯酸的作用下，与对甲氧基苯甲酰氯发生傅克酰基化反应，所得反应液依次经淬灭、分液、酸洗、浓缩，再加入醇类溶剂进行重结晶，得到2
‑
丁基
‑3‑
（4
‑
甲氧基苯甲酰基）
‑5‑
硝基苯并呋喃；步骤5），将步骤4）所得的2
‑
丁基
‑3‑
（4
‑
甲氧基苯甲酰基）
‑5‑

【专利技术属性】
技术研发人员：周步高，魏洋飞，
申请(专利权)人：南京方生和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：