一种天然分子MoracinM的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，具体涉及一种天然分子Moracin M的合成方法，其包括制备步骤如下：以4

【技术实现步骤摘要】
一种天然分子Moracin M的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种天然分子Moracin M的合成方法。

技术介绍

[0002]Moracin M，是一种从中药桑白皮中分离出的重要生物活性天然分子，其英文名为：5
‑
(6
‑
hydroxybenzofuran
‑2‑
yl)benzene
‑
1,3
‑
diol，其结构通式如I所示：；其活性包括抗肿瘤、抗菌、抗哮喘等，是一种有效的磷酸二酯酶 4（PDE4）抑制剂，对于PDE4D2，PDE4B2，PDE5A1和PDE9A2的IC50分别为2.9 μM，4.5 μM，> 40 μM和> 100 μM。然而，仅仅通过从植物中提取的方法获得该天然分子效率低、成本高。因此迫切需要发展高效简洁的方法来规模化地合成Moracin M，从而促进其在生物医药领域的开发和应用。
[0003]目前合成Moracin M的方法主要有三种：1. 美国Matthias Selke课题组开发的[4+2]环加成及重排法，利用反式白藜芦醇与单线态氧在光激发下发生反应生成环加成内过氧化物中间体，然后加热条件下重排得到Moracin M，然而总收率只有38%（Org. Lett. 2011, 13, 4846
–
4849）。
[0004]2. 西班牙Fernando P. Coss
í
o课题组开发的关苯并呋喃环、脱保护法，利用间苯二酚与2
‑
溴
‑1‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)乙
‑1‑
酮在中性氧化铝的作用下反应生成2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)
‑ꢀ6‑
羟基
‑
苯并呋喃，再通过三溴化硼脱除两个甲基得到Moracin M，两步总收率只有6.5%（J. Org. Chem. 2012, 77, 266
‑
275），并且该路线中的涉及的原料2
‑
溴
‑1‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)乙
‑1‑
酮价格昂贵。
[0005]3. 中国专利CN104447646 A提供了一种四步线性步骤合成Moracin M的方法，利用原料2
‑
溴
‑4‑
羟基苯乙酸和3,5
‑
二甲氧基苯甲醛经过Perkin缩合生成2
‑
（2
‑
溴
‑
4羟基苯基）
‑3‑
（3,5
‑
二甲氧基苯基）丙烯酸，然后通过两步高温条件下铜催化的反应先后经历关环和脱羧得到2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)
‑ꢀ6‑
羟基
‑
苯并呋喃，最后脱除甲基得到Moracin M。然而该路线的起始原料2
‑
溴
‑4‑
羟基苯乙酸昂贵不易获得，而且其中两步铜催化的反应都需要微波加热，尤其是脱羧反应的温度要达到160℃~200℃，不易工业化生产。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种活性天然分子Moracin M的新合成方法。该方法所需原料廉价易得，方法简便，反应条件温和，总收率高，便于工业化制备。
[0007]实现本专利技术目的而采用的技术方案为：一种天然分子Moracin M的合成方法，包括如下步骤：以4
‑
溴间苯二酚和3,5
‑
二羟基苯乙酮为起始原料，分别经过2
‑
甲氧基乙氧基甲基
保护反应制备1
‑
溴
‑
2,4
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯和3,5
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙酮，二者在钯催化作用下发生酮的α
‑
芳基化偶联反应生成2
‑
(2,4
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)
‑1‑
(3,5
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)乙烷
‑1‑
酮，其经过脱保护/环合串联反应生成天然分子Moracin M。
[0008]所述方法具体步骤如下：1）4
‑
溴间苯二酚溶解于溶剂A中，加入碱A和2
‑
甲氧基乙氧基甲基氯进行反应；反应完毕后加水淬灭反应，分液，水相采用有机溶剂萃取后合并有机相旋干溶剂，经过硅胶柱纯化得到1
‑
溴
‑
2,4
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯；2）3,5
‑
二羟基苯乙酮溶解于溶剂B中，加入碱B和2
‑
甲氧基乙氧基甲基氯进行反应；反应完毕后加水淬灭反应，分液，水相采用有机溶剂萃取后合并有机相旋干溶剂，经过硅胶柱纯化得到3,5
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙酮；3）在甲烷磺酸(2
‑
二环己基膦基
‑
2',4',6'
‑
三
‑
异丙基
‑
1,1'
‑
联苯基)(2'
‑
氨基
‑
1,1'
‑
联苯
‑2‑
基)钯(II)和叔丁醇钠存在下，将1
‑
溴
‑
2,4
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯和3,5
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙酮溶解于1,4
‑
二氧六环中，加热后进行反应；反应完毕后加水淬灭反应，加入有机溶剂，分液，水相采用有机溶剂萃取后合并有机相旋干溶剂，经过硅胶柱纯化得到2
‑
(2,4
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)
‑1‑
(3,5
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)乙烷
‑1‑
酮；4）2
‑
(2,4
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)
‑1‑
(3,5
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)乙烷
‑1‑
酮溶解于甲醇中，加入对甲苯磺酸，加热后进行反应；反应完毕后加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入有机溶剂，分液，水相采用有机溶剂萃取后合并有机相旋干溶剂，经过硅胶柱本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种天然分子Moracin M的合成方法，其特征在于：包括制备步骤如下：以4
‑
溴间苯二酚和3,5
‑
二羟基苯乙酮为起始原料，分别经过2
‑
甲氧基乙氧基甲基保护反应制备1
‑
溴
‑
2,4
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯和3,5
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙酮，然后在钯催化作用下发生酮的α
‑
芳基化偶联反应生成2
‑
(2,4
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)
‑1‑
(3,5
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)乙烷
‑1‑
酮，最后经过脱保护/环合串联反应生成天然分子Moracin M。2.根据权利要求1所述的一种天然分子Moracin M的合成方法，其特征在于：具体制备步骤如下：1）4
‑
溴间苯二酚溶解于溶剂A中，加入碱A和2
‑
甲氧基乙氧基甲基氯进行反应；反应完毕后加水淬灭反应，分液，水相采用有机溶剂萃取后合并有机相旋干溶剂，经过硅胶柱纯化得到1
‑
溴
‑
2,4
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯；2）3,5
‑
二羟基苯乙酮溶解于溶剂B中，加入碱B和2
‑
甲氧基乙氧基甲基氯进行反应；反应完毕后加水淬灭反应，分液，水相采用有机溶剂萃取后合并有机相旋干溶剂，经过硅胶柱纯化得到3,5
‑
双((2
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甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙酮；3）在甲烷磺酸(2
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二环己基膦基
‑
2',4',6'
‑
三
‑
异丙基
‑
1,1'
‑
联苯基)(2'
‑
氨基
‑
1,1'
‑
联苯
‑2‑
基)钯(II)和叔丁醇钠存在下，将1
‑
溴
‑
2,4
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯和3,5
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙酮溶解于1,4
‑
二氧六环中，加热后进行反应；反应完毕后加水淬灭反应，加入有机溶剂，分液，水相采用有机溶剂萃取后合并有机相旋干溶剂，经过硅胶柱纯化得到2
‑
(2,4
‑
双((2
‑
甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)
‑1‑
(...

【专利技术属性】
技术研发人员：张静，周晨瑜，廖道红，汪晓明，
申请(专利权)人：江苏集萃分子工程研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：