一种乐伐替尼杂质及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种乐伐替尼新杂质II及其制备方法，该制备方法是将化合物I、二环丙胺或其盐、碱溶于有机溶剂中，加热至反应温度，保温反应得到化合物II。该杂质II可作为乐伐替尼有关物质检测用的对照品，用于乐伐替尼中间体及乐伐替尼原料药的纯度控制。乐伐替尼原料药的纯度控制。

【技术实现步骤摘要】
一种乐伐替尼杂质及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药合成领域，具体涉及到一种乐伐替尼杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]乐伐替尼是由日本卫材公司开发的一种口服多酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤活性，首选用于放射性碘不能治疗的甲状腺癌。
[0003]2012年8月，乐伐替尼在日本被授予孤儿药（ODD）治疗甲状腺癌；2013年2月获得美国FDA孤儿药认定，用于治疗滤泡状、髓样、未分化的转移性或局部晚期甲状腺乳头状癌；2014年卫材公司向日本劳动卫生福利部（MHLW）、美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）提交了上市许可申请。2015年，美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准乐伐替尼用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌。2016年，美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准乐伐替尼联合依维莫司用于治疗晚期肾细胞癌。2018年3月，乐伐替尼在日本获批用于不可切除的肝细胞癌（HCC）的一线治疗。乐伐替尼联合PD
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1对晚期肝癌、肝内胆管癌、晚期肾癌、晚期子宫内膜癌也有非常好的小规模临床数据，此前报道了乐伐替尼联合PD
‑
1用于晚期肝癌，仅仅6周，肿瘤居然消失的真实案例。
[0004]目前，乐伐替尼常用的合成路线如下所示：
上述方法制备所得的乐伐替尼原料药中，常会存在若干由制备工艺产生的未知工艺杂质，从而增加了乐伐替尼中间体及原料药质量控制的难度。

技术实现思路

[0005]本专利技术的第一目的是提供一种乐伐替尼杂质，第二目的是提供所述杂质的制备方法。
[0006]技术方案：本专利技术的乐伐替尼杂质，具有式II的结构：通过乐伐替尼常规制备方法得到的原料药中，本申请人发现了一种含量极低的新杂质，经确认，其结构如上式II所述。该杂质对乐伐替尼原料药的纯度有一定影响，需要在
合成乐伐替尼过程中对其进行检测监控，从而控制乐伐替尼原料药的质量。杂质II作为乐伐替尼合成过程中产生的杂质之一，在乐伐替尼的合成过程中含量较低，难以分离，且现有技术尚无该杂质化合物II及其合成方法的报道，因此，人们难以获得大量的、高纯度的化合物II，缺少相应的对照品，在合成乐伐替尼过程中难以对该杂质进行定性定量检测。
[0007]上述乐伐替尼杂质化合物II的制备方法，包括：将化合物I、二环丙胺或其盐、碱溶于有机溶剂中，加热至反应温度，保温反应得到化合物II；用反应式表示如下：优选的，所述的二环丙胺盐可以是二环丙胺盐酸盐、二环丙胺硫酸盐或二环丙胺磷酸盐，优选为二环丙胺盐酸盐。
[0008]优选的，所述的有机溶剂可以是DMF、DMSO或THF。
[0009]优选的，所述的碱可以是有机碱如三乙胺、吡啶、DMAP，也可以是无机碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，更优选为无机碱，最优选为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
[0010]优选的，所述的反应温度是40
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100℃，更优选为50
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70℃。
[0011]优选的，所述的化合物I与二环丙胺或其盐的摩尔比为1:1.2
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1.5，碱与化合物I的摩尔比为2
‑
5:1。
[0012]有益效果：本专利技术提供了一种全新的乐伐替尼中间体杂质II的制备方法，该方法原料操作简单、反应条件温和，所得目标产物转化率、收率高，不需要采用柱层析纯化就能达到97%以上的纯度。
具体实施方式
[0013]下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步说明，但本专利技术所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。
[0014]实施例1向500mL反应釜中加入式I化合物 10g（0.02mol，1eq），DMF 100mL，二环丙胺盐酸盐4g（0.03mol，1.5eq），碳酸氢钠3.36g（0.04mol），升温至70℃反应2h。将反应液分散于水相与乙酸乙酯相中，分去水层，有机相减压浓缩至干，得到黄色固体9.6g，纯度97.97%。1HNMR（DMSO
‑
D6，400MHz）:δppm9.33(s,1H)，8.69
‑
8.68（t,2H），8.20
‑
8.18(d,2H)，7.87(s, 1H)，7.74（s,1H），7.57（s，1H），7.57
‑
7.54（t，1H），7.31
‑
7.14（m，2H），6.78
‑
6.74（t，2H），6.55
‑
6.54（d，1H），4.046(s，1H)，2.74（s，1H），2.64
‑
2.61（q，1H），0.91
‑
0.87（t，1H），0.84
‑
0.81（t，1H）。m/z[M]+
：467.21。
[0015]实施例2向500mL反应釜中加入式I化合物 13.9g，DMF 150mL，二环丙胺3.5g，碳酸氢钾15g，升温至50℃反应5h。将反应液分散于水相与乙酸乙酯相中，分去水层，有机相减压浓缩
至干，得到黄色固体12.8g，纯度98%。
[0016]实施例3向500mL反应釜中加入式I化合物 10g，DMSO 100mL，二环丙胺盐酸盐4g，碳酸氢钠3.36g，升温至65℃反应2.5h。将反应液分散于水相与乙酸乙酯相中，分去水层，有机相减压浓缩至干，得到黄色固体9.5g，纯度97.8%。
[0017]实施例4向500mL反应釜中加入式I化合物 20g，THF 200mL，二环丙胺盐酸盐8g，碳酸氢钠6.72g，升温至60℃反应3h。将反应液分散于水相与乙酸乙酯相中，分去水层，有机相减压浓缩至干，得到黄色固体19.5g，纯度98.5%。
[0018]实施例5向500mL反应釜中加入式I化合物 30g，THF250mL，二环丙胺盐酸盐12g，碳酸氢钠10g，升温至70℃反应2h。将反应液分散于水相与乙酸乙酯相中，分去水层，有机相减压浓缩至干，得到黄色固体28.8g，纯度97.9%。
[0019]以上所述仅是本专利技术的优选实施方式，应当指出：对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本专利技术的保护范围。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式II所示结构的化合物：。2.权利要求1所述化合物II的制备方法，其特征在于，包括：将化合物I、二环丙胺或其盐、碱溶于有机溶剂中，加热至反应温度，保温反应得到化合物II；用反应式表示如下：。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的二环丙胺盐是二环丙胺的盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的二环丙胺盐是二环丙胺盐酸盐。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂是DMF、DMSO、THF中的一种或多种，所述的反应温度为40
‑
100℃。...

【专利技术属性】
技术研发人员：周步高，马俊彦，惠舰，张明雨，
申请(专利权)人：南京方生和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：