一种FGFR抑制剂关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体公开了一种FGFR抑制剂关键中间体2,6

【技术实现步骤摘要】
一种FGFR抑制剂关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体公开了一种FGFR抑制剂关键中间体2,6
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二氟
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二甲氧基苄醇的制备方法。

技术介绍

[0002]成纤维细胞生长因子受体（fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR）是目前“泛瘤种”治疗聚焦的热门靶点之一。近年来，恶性肿瘤靶向治疗进展飞速，靶向EGFR、HER
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2、NTRK等相关药物靶向治疗的研发和上市正在重新定义恶性肿瘤的治疗格局，针对FGFR激酶抑制剂的研究开发也是热点之一。FGFR属于酪氨酸激酶受体，FGFR与成纤维生长因子（Fibroblastgrowthfactor，FGFs）结合，激活下游一系列信号通路，参与调控细胞增殖、迁移等。当FGFR发生异常时，通过驱动肿瘤细胞增殖、存活及促进血管生成，促进肿瘤发生和发展。截至目前，已在十余种恶性肿瘤中发现FGFR基因改变，其中最常见的是尿路上皮癌，其次是乳腺癌、子宫内膜癌等。因此，开发FGFR抑制剂具有广阔的市场前景。2,6
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二甲氧基苄醇是制备一系列FGFR抑制剂的关键中间体，其代表性的化合物为日本安斯泰来制药开发的ASP
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5878,已经在全球进入一期临床试验。ASP
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5878及关键中间体(VI)的结构如下：检索文献发现有两种2,6
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二甲氧基苄醇(化合物VI)合成方法的报道，其反应路线如下：其反应路线如下：通过观察发现，两种方法都是对底物进行直接氟代，该方法合成路线存在以下问题：使用了大量的氟代试剂，不符合原子经济学，产生大量的废弃物，污染严重，氟代反应时会有大量的单氟取代杂质，导致产物纯化困难，收率低下，无法工业化生产。综合来看，此合成路线无法大规模提供所需要的2,6
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二甲氧基苄醇。因此，有必要开发一种制备
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二甲氧基苄醇的一种高效，且环境友好的绿色合成方法。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的是克服上述技术的不足，提供合成2,6
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二甲氧基苄醇制备的新方法，该方法操作简便，成本低，收率高，安全可靠，适用于大规模制备。
[0004]本专利技术的技术方案如下：一种FGFR抑制剂关键中间体的制备方法，包括以下步骤：a.以2,3,5,6
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四氟苯甲酸为起始原料，通过酰化成甲酯得到化合物II；b.化合物II在醇钠的作用下取代得到化合物III；c.化合物III脱羧得到化合物IV；d.化合物IV低温与N,N
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二甲基甲酰胺和锂化试剂反应，取代后得到化合物V；e.化合物V与还原剂反应得到2,6
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二甲氧基苄醇；化学反应流程如下式：进一步的，上述一种FGFR抑制剂关键中间体的制备方法，所述步骤a中，所述酰化的反应试剂为酰氯，并使用有机溶剂作为反应溶剂。
[0005]进一步的，上述一种FGFR抑制剂关键中间体的制备方法，所述酰氯选自氯化亚砜，草酰氯，三氯氧磷中的一种；所述有机溶剂选自甲醇；优选的，反应温度为0
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60℃，化合物I与酰氯摩尔比为1:2。
[0006]进一步的，上述一种FGFR抑制剂关键中间体的制备方法，所述步骤b中，反应温度为50℃
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80℃；所述醇钠为甲醇钠；优选的，化合物II和甲醇钠的摩尔比为1：3。
[0007]进一步的，上述一种FGFR抑制剂关键中间体的制备方法，所述步骤c中，脱羧反应的温度为80℃
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120℃；反应溶剂选自二甲基亚砜，N,N
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二甲基甲酰胺，N,N
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二甲基乙酰胺中的一种；脱羧试剂为氟化钾或氟化铯。优选的，反应温度为80
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120℃；化合物III与脱羧试剂摩尔比为1:2。
[0008]进一步的，上述一种FGFR抑制剂关键中间体的制备方法，所述步骤d中，使用四氢呋喃或乙醚作为溶剂；锂化试剂为二异丙基胺基锂。
[0009]进一步的，上述一种FGFR抑制剂关键中间体的制备方法，所述步骤d中，所述低温的范围为
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50℃～
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100℃；优选的，反应温度为
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78℃；化合物IV和锂化试剂的摩尔比为1：1.2。
[0010]进一步的，上述一种FGFR抑制剂关键中间体的制备方法，所述步骤e中，反应的溶剂为甲醇或乙醇。
[0011]进一步的，上述一种FGFR抑制剂关键中间体的制备方法，所述步骤e中，所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化锂；优选的，反应温度为0
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30℃；化合物V与还原剂的摩尔比为1:1.5。
[0012]进一步的，由上述FGFR抑制剂关键中间体的制备方法所制备的2,6
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二甲氧基苄醇。
[0013]本专利技术具有如下有益效果:本专利技术提供了一条全新的可工业化路线用来合成FGFR抑制剂关键中间体2,6
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二甲氧基苄醇。本专利技术路线条件温和，操作简便，工艺稳定，纯化方便，易于放大生产。更为突出的是，有限避免了现有技术中会产生难以分离纯化的单取代杂质，使整个工艺生产简化，提高了产率，成本更低。同时，此合成路线为类似化合物的合成提供了方法学参考，对开发新型的FGFR抑制剂具有很好的方法学意义，为FGFR的新药研发提供助力。
具体实施方式
[0014]下面对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0015]本专利技术实施例中使用的试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
[0016]实施例1化合物II的制备：反应如下式1000mL反应瓶中加入原料I100g，加入甲醇500mL，冰水浴向反应瓶中滴加氯化亚砜63.50g,滴加完毕，升至室温搅拌，然后加热至60
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C反应过夜，反应完毕后浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯500mL，用饱和碳酸氢钠500mL洗涤，饱和氯化钠溶液500mL洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到无色固体100g，收率90.5%，纯度97%。1HNMR(400MHz,DMSO
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d6),δ:7.20<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种FGFR抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.以2,3,5,6
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四氟苯甲酸为起始原料，通过酰化成甲酯得到化合物II；b.化合物II在醇钠的作用下取代得到化合物III；c.化合物III脱羧得到化合物IV；d.化合物IV低温与N,N
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二甲基甲酰胺和锂化试剂反应，取代后得到化合物V；e.化合物V与还原剂反应得到2,6
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二甲氧基苄醇；化学反应流程如下式：。2.根据权利要求1所述的一种FGFR抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所述酰化的反应试剂为酰氯，并使用有机溶剂作为反应溶剂。3.根据权利要求2所述的一种FGFR抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，所述酰氯选自氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷中的一种；所述有机溶剂选自甲醇。4.根据权利要求1所述的一种FGFR抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，反应温度为50℃
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80℃；所述醇钠为甲醇钠。5.根据权利要求1所述的一种FGFR抑制剂关键中...

【专利技术属性】
技术研发人员：庄晓晓，卢可伟，
申请(专利权)人：苏州康纯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：