一种抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法技术

一种抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，包括如下步骤：（a）化合物1与三氟乙酸乙酯在有机溶剂和碱的作用下，发生取代反应，得到化合物2；（b）化合物3在有机溶剂和碱的作用下，发生水解反应，得到化合物4；（c）化合物4与化合物2在有机溶剂和缩合剂的条件下，发生缩合反应，得到化合物5；（d）化合物5与化合物6在有机溶剂和缩合剂的条件下，发生缩合反应，得到化合物7；（e）化合物7在有机溶剂、碱和脱水剂的条件下，发生脱水反应，得到3CLPRO抑制剂。本发明专利技术所述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，合成路线较短，中间体易于分离纯化，不需要柱层析，获得的产品纯度高，操作安全简单，反应收率高，适合工业化生产，应用前景广泛。应用前景广泛。

【技术实现步骤摘要】
一种抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，涉及一种抗冠状病毒的3CLPRO 抑制剂的制备方法，具体涉及到一种SARS
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CoV
‑2‑
3CL蛋白酶抑制剂PF
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07321332的制备方法。

技术介绍

[0002]PF
‑
07321332是美国辉瑞公司研发的口服3CL蛋白酶抑制剂，它在多种冠状病毒的生命周期中起到重要作用，其潜在优势是对目前所有的新冠病毒变种都可以产生作用。PF
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07321332单药在分子水平对新冠病毒的抑制活性IC50为19nM，在可表达ACE2蛋白的人气道皮细胞、HeLa和A549细胞中PF
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07321332单药对病毒抑制活性EC50分别为62、99和56nM，表现出良好的抗病毒活性，针对新型冠状病毒感染目前在美国已经进入III期临床试验。美国辉瑞公司已与全球卫生组织签署了协议，使全球95个国家无需支付特许权使用费就可以销售该公司研发的备选新冠口服药物。PF
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07321332 的结构式如下所示：
[0003][0004]现有技术中PF
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07321332的合成路线如下所示：
[0005][0006]由上可得，现有技术中PF
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07321332的合成路线存在的主要问题是其反应步骤较长，且该合成路线涉及繁琐的脱保护上保护反应，化学原子利用率低。另外，反应过程中使用了昂贵的缩合剂，并且中间纯化过程中多次使用了柱层析的方法，后处理较繁琐，同时反应总体收率较低，大大限制了放大生产应用。
[0007]因此，急需开发一种抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂 PF
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07321332的制备方法，其合成路线具有收率更高、操作更简单、原子利用率更高、反应更安全的优势，适合工业化生产，为此类药物的大规模生产提供便利，具有较大的社会和经济利益。

技术实现思路

[0008]专利技术目的：为了克服以上不足，本专利技术的目的是提供一种抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，用于制备SARS
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CoV
‑2‑
3CL 蛋白酶抑制剂PF
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07321332，制备步骤设计合理，合成路线较短，中间体易于分离纯化，不需要柱层析，获得的产品纯度高，操作安全简单，反应收率高，适合工业化生产，应用前景广泛。
[0009]本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：
[0010]一种抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0011](a)化合物1与三氟乙酸乙酯在有机溶剂和碱的作用下，发生取代反应，得到化合物2，如下式；
[0012][0013](b)化合物3在有机溶剂和碱的作用下，发生水解反应，得到化合物4，如下式；
[0014][0015](c)化合物4与化合物2在有机溶剂和缩合剂的条件下，发生缩合反应，得到化合物5，如下式；
[0016][0017](d)化合物5与化合物6在有机溶剂和缩合剂的条件下，发生缩合反应，得到化合物7，如下式；
[0018][0019](e)如下式，化合物7在有机溶剂、碱和脱水剂的条件下，发生脱水反应，得到3CLPRO抑制剂PF
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07321332。
[0020][0021]合成路线如下：
[0022][0023]本申请所述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，是以化合物1为起始原料，经过取代反应、水解反应、缩合反应得到化合物PF07321332。这几步反应均为常规的反应类型，反应条件相对温和、操作简便、原料易得、纯化方便，并且能够获得很高的收率。
[0024]其中，通过上述反应制备化合物PF
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07321332，各个步骤反应时长可采用常规检测
手段，比如采用TLC监控反应程度，选择继续反应还是结束反应，并且反应结束后根据需要选择是否提纯或者直接进行下一步反应。
[0025]此外，进行上述各步骤反应的条件可以采用常规手段，但采用下述优选方案时能够提高反应收率，同时能够提高反应速率，并且能够降低成。
[0026]优选的，上述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，所述步骤(a)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或者多种，所述碱为乙醇钠、甲醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或者多种；所述化合物1、三氟乙酸乙酯和碱的摩尔比为1：1.1～2： 1.1～3，反应温度为50
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100℃，反应时间2
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8h。
[0027]更优选的，上述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，所述步骤(a)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇的一种，所述碱为乙醇钠、二异丙基乙胺中的一种；所述化合物1、三氟乙酸乙酯和碱的摩尔比为1：1.5：1.1，反应温度为60℃，反应时间2
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4h。
[0028]优选的，上述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，所述步骤(b)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、乙腈中的一种或者多种，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠中的一种或者多种；所述化合物3与碱的摩尔比为1： 1～1.5，反应温度为40
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80℃，反应时间2
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12h。
[0029]更优选的，上述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，所述步骤(b)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环中的一种，更优选为四氢呋喃，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，更优选为氢氧化钠；所述化合物3与碱的摩尔比为1：1.1，反应温度为50
ꢀ‑
70℃，反应时间2
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3h。
[0030]优选的，上述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，所述步骤(c)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、乙腈、N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺中的一种或者多种，所述缩合剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯、对甲苯磺酰氯中的一种或者多种；所述化合物4、化合物2和缩合剂的摩尔比为1：1～2：1～1.5，反应温度为0
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20℃，反应时间1
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5h。
[0031]更优选的，上述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，所述步骤(c)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃中的一种，更优选为四氢呋喃，所述缩合剂为氯甲酸异丁酯和氯甲酸乙酯中的一种；所述化合物4、化合物2和缩合剂的摩尔比为 1：1.1：1.2，反应温度为0
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5℃，反应时间2
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3h。
[0032]优选的，上述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，所述步骤(d)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)化合物1与三氟乙酸乙酯在有机溶剂和碱的作用下，发生取代反应，得到化合物2，如下式；(b)化合物3在有机溶剂和碱的作用下，发生水解反应，得到化合物4，如下式；(c)化合物4与化合物2在有机溶剂和缩合剂的条件下，发生缩合反应，得到化合物5，如下式；(d)化合物5与化合物6在有机溶剂和缩合剂的条件下，发生缩合反应，得到化合物7，如下式；(e)如下式，化合物7在有机溶剂、碱和脱水剂的条件下，发生脱水反应，得到3CLPRO抑制剂PF
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07321332。
2.根据权利要求1所述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或者多种，所述碱为乙醇钠、甲醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或者多种；所述化合物1、三氟乙酸乙酯和碱的摩尔比为1：1.1～2：1.1～3，反应温度为50
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100℃，反应时间2
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8h。3.根据权利要求2所述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇中的一种，所述碱为乙醇钠、二异丙基乙胺中的一种；所述化合物1、三氟乙酸乙酯和碱的摩尔比为1：1.5：1.1，反应温度为60℃，反应时间2
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4h。4.根据权利要求1所述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、乙腈中的一种或者多种，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠中的一种或者多种；所述化合物3与碱的摩尔比为1：1～1.5，反应温度为40
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80℃，反应时间2
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12h。5.根据权利要求4所述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环中的一种，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所述化合物3与碱的摩尔比为1：1.1，反应温度为50
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70℃，反应时间2
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3h。6.根据权利要求1所述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、乙腈、N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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【专利技术属性】
技术研发人员：庄晓晓，陈勇，
申请(专利权)人：苏州康纯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：