一种EED抑制剂中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种EED抑制剂中间体的制备方法。该制备方法以化合物I 2,5

【技术实现步骤摘要】
一种EED抑制剂中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种EED抑制剂中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]EZH2是一种组蛋白赖氨酸N
‑
甲基转移酶，也是多梳抑制复合物PRC2的一个亚基，在多种人类癌症中呈现高表达并且促进癌症发生和恶变，靶向抑制EZH2的甲基转移酶活性已被证明是一种成功的癌症治疗策略。尽管如此，EZH2的二次突变可产生获得性耐药，且其同源性EZH1也具有甲基转移酶活性，均会导致EZH2抑制剂活性受限。胚胎外胚层发育蛋白(EED)是PRC2复合物的组成部分, 可激活EZH2的甲基转移酶活性，因此变构靶向EED也是一种有效方法。EED抑制剂在多种实体肿瘤和血液肿瘤中有着极大的治疗潜力。化合物MAK683为首个进入临床试验的针对亚基EED的抑制剂，能选择性结合EED蛋白，通过调节肿瘤表观遗传学及肿瘤微环境，有望克服肿瘤耐药，实现完全和持久的肿瘤消退，其抗癌功效已在临床上得到证明。
[0003]MAK683化合物的结构如图1所示。MAK683化合物的制备方法公布在专利文献WO2017221100A1中，具体合成路线如图2所示。
[0004]MAK683化合物合成难度在于关键中间体8的制备，现有的制备方法存在以下问题。第一，化合物2制备化合物3时产生同分异构体比列在1:0.8左右，这样导致收率低下且纯化困难，需要进行柱层析分离纯化，不合适工业化生产。第二，化合物5制备化合物6 时用到剧毒的氰化锌。第三，化合物6制备化合物7 时需要在高压釜中进行高压氢化反应，危险系数较高。
[0005]因此，有必要开发一种高效的制备化合物8 的方法，为新型的EED抑制剂研发提供助力。

技术实现思路

[0006]针对
技术介绍
中指出的现有技术在合成化合物8的过程中存在的诸多不足，本专利技术提出一种新的合成化合物8的方法，即本专利技术的目的是要提供一种EED 抑制剂中间体的制备方法，以解决上述问题。
[0007]本专利技术提供一种EED 抑制剂中间体的制备方法，其合成路线新颖，操作简便，安全性好，环境友好，适合商业化生产。本专利技术提供的EED 抑制剂中间体的制备方法如图3所示，包括以下步骤。
[0008]步骤A：化合物I在有机碱的作用下与DMF发生取代反应生成化合物II。
[0009]步骤B：化合物II在碱的作用下，与羟基乙酸甲酯在有机溶剂中发生合环反应生成化合物III。
[0010]步骤C：化合物III在碱的作用下，发生水解，生成化合物IV。
[0011]步骤D：化合物IV在碱的作用下，在有机溶剂中脱羧生成化合物V。
[0012]步骤E：化合物V在有机碱的作用下与DMF发生取代反应生成化合物VI。
[0013]步骤F：化合物VI与氨基甲酸叔丁酯在还原剂的作用下发生还原胺化反应生成化合物VII。
[0014]步骤G：化合物VII在催化剂的作用下进行催化氢化，得到化合物VIII。
[0015]步骤H：化合物VIII在酸性条件下脱去Boc保护基得到目标化合物8，即EED 抑制剂中间体。
[0016]根据上述合成路线，本专利技术的制备方法以2,5
‑
二氟溴苯为起始原料，经过低温取代，合环，水解脱羧，低温取代，还原胺化，常压氢化，水解脱保护等一系列步骤得到目标化合物8。
[0017]上述步操中需要用到的原材料以及需要进行的操作流程均为药物生产中常用的原材料和操作，因此该合成路线是一条经济易行的合成路线。此外，上述步操中不需要进行繁琐的柱层析，能够取得较高的收率，分离纯化容易，且安全性较高。
[0018]通过上述反应制备EED抑制剂中间体8的过程中，各个步骤反应时长可采用常规手段检测，比如采用TLC监控反应程度，选择反应结束或者继续反应，并且反应结束后根据需要选择是否提纯或者直接进行下一步反应。
[0019]进行上述步骤反应的条件可以采用常规手段，但采用下述优选方案时能够提高反应收率，同时提高反应速度，降低反应成本。
[0020]一、步骤A的优化。
[0021]优选的，所述反应步骤A 中，化合物I与DMF 在有机碱和有机溶剂的作用下发生取代反应生成化合物II。
[0022]其中，有机碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶锂中的任意一种，优选为二异丙基氨基锂。
[0023]优选的，有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或者几种，优选为四氢呋喃作为反应溶剂。
[0024]步骤A的反应温度优选为
‑
90℃至
‑
70℃范围内，更优选为
‑
78℃至
ꢀ‑
75℃范围内。
[0025]优选的，步骤A中，化合物I与DMF的摩尔比1:1.5，化合物I与有机碱的摩尔比为1:1.2。
[0026]步骤A可以采用以下原料加入顺序以及反应方式：将化合物I溶于四氢呋喃中，降温到
‑
78℃，滴加二异丙基氨基锂，保持
‑
78℃反应1小时，加入DMF，保持
‑
78℃反应1
‑
2小时。
[0027]步骤A 反应结束后，加入饱和氯化铵溶剂进行淬灭，加入乙酸乙酯进行萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物II，优选的，淬灭的温度选择为
‑
50℃。
[0028]二、步骤B的优化。
[0029]优选的，所述反应步骤B 中，化合物II与羟基乙酸甲酯在碱和有机溶剂的作用下发生合环反应生成化合物III。
[0030]其中，碱选自氢化钠、氢化钾、碳酸钾中的任意一种，优选为氢化钠。
[0031]优选的，有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或者几种，优选为四氢呋喃作为反应溶剂。
[0032]步骤B的反应温度优选为50℃
‑
70℃，更优选为65℃
‑
70℃。步骤B 的反应时间优选为6
‑
10小时，更优选为9
‑
10小时。
[0033]优选的，步骤B中，化合物II与碱的摩尔比1:2，化合物II与羟基乙酸甲酯的摩尔比为1:5。
[0034]步骤B可以采用以下原料加入顺序以及反应方式：将化合物II和羟基乙酸甲酯溶解于有机溶剂中，惰性气体保护下，维持温度在20
‑
30度，分批加入氢化钠，加热到 70℃反应10小时。
[0035]步骤B反应结束后，加入饱和氯化铵溶剂进行淬灭，加入乙酸乙酯进行萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物III的粗品，直接用于下一步反应。
[0036]三、步骤C的优化。
[0037]优选的，所述反应步骤C中，化合物III 在碱的作用下于有机溶剂中水解生成化合物IV。
[0038]其中，碱使用氢氧化钠、氢氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种EED抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：采用以下合成路径：包括如下步骤：步骤A：化合物I与N,N
‑
二甲基甲酰胺发生取代生成化合物II；步骤B：化合物II与羟基乙酸乙酯发生合环得到化合物III；步骤C：化合物III碱性条件下水解得到化合物IV；步骤D：化合物IV脱羧得到化合物V；步骤E：化合物V与N,N
‑
二甲基甲酰胺取代得到化合物VI；步骤F：化合物VI与氨基甲酸叔丁酯在还原剂作用下还原胺化得到化合物VII；步骤G：化合物VII催化加氢得到化合物VIII；步骤H：化合物VIII在酸性条件下脱去保护基得到化合物8。2.根据权利要求1所述的EED抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：在步骤A中，化合物I在有机碱的作用下与N,N
‑
二甲基甲酰胺发生取代反应，所述有机碱为二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶锂中的任意一种。3.根据权利要求2所述的EED抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：在步骤A中，化合物I、N,N
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二甲基甲酰胺与有机碱的摩尔比为1:1.5:1.2，反应温度在
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90℃至
‑
70℃范围内，反应时间为2
‑
4小时，反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种。4.根据权利要求1所述的EED抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：在步骤B中，原料在碱的作用下发生合环反应，所用的碱为氢化钠、氢化钾、碳酸钾中的一种；反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种；化合物II与碱的摩尔比1:2，化合物II与羟基乙酸甲酯的摩尔比为1:5；反应温度为 50℃
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70℃，反应时间为6
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10小时。5.根据权利要求1所述的EED抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：在步骤C中，碱使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：庄晓晓，崔翠，
申请(专利权)人：苏州康纯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：