一种冻干药物制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种冻干药物制剂及其用途。本发明专利技术还涉及冻干形式的药物制剂，其包含作为活性成分的药理学有效量的干扰素β

【技术实现步骤摘要】
一种冻干药物制剂及其用途
[0001]本申请是申请日为2017年2月28日的中国专利申请201780002738.3“一种冻干药物制剂及其用途”的分案申请。


[0002]本专利技术涉及干扰素β
‑
1a的冻干药物制剂和该制剂的用途。

技术介绍

[0003]干扰素β
‑
1a是干扰素β1激动剂，能够上调CD73，该分子产生抗炎腺苷，其增强内皮屏障功能，并导致预防血管渗漏(ARDS中主要的病理生理事件)。ARDS中的血管渗漏使血浆渗入肺泡空间，导致潜在的危及生命的低氧血症。干扰素β
‑
1a具有通过减少血管渗漏来减少ARDS的影响的潜力，但不限于这个实例。
[0004]与所有基于蛋白质的药物一样，使用干扰素β(IFN
‑
β)作为治疗剂必须克服的一个主要障碍是可能由于其在药物制剂中的不稳定而导致的药物效用损失。威胁药物制剂中多肽活性和效果的物理不稳定性包括变性和形成不溶性聚集体，而化学不稳定性包括例如水解、氧化和脱酰胺。已知这些变化中的一些导致所关注的蛋白质的药物生物活性的丧失或降低。当给予少量的激素肽时，保证患者接受适当剂量也是至关重要的。由于IFN
‑
β中亲脂性氨基酸残基含量高，它粘附在容器表面并形成聚集体，导致活性药物成分的损失。
[0005]另一个要求(特别是对于用于ARDS治疗的药品)是药品必须在紧急情况下可用。因此，需要包含IFN
‑
β 1a的稳定的冻干药物制剂，其具有长的保质期并且保留其药用性，特别是如果冷冻干燥，需要仔细控制剂量给药以及在给药期间的使用稳定性。这些要求对于静脉内给药的化合物是必要的，因为患者立即暴露于药物。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供包含干扰素β
‑
1a的冻干形式的稳定的药物制剂。
[0007]本专利技术的目的尤其是提供冻干形式的药物制剂，其包含干扰素β
‑
1a，该制剂能够在重构后良好地回收干扰素β
‑
1a。
[0008]本专利技术的另一个目的是提供用于静脉内给药以预防和治疗人血管内皮疾病的药物制剂。特别是，本专利技术的目的是提供药物制剂，用作预防急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者血管渗漏的治疗，但不限于此病症。
[0009]为了实现诸如以上提出的目的，本专利技术的特征在于所附独立权利要求中提出的内容。
[0010]冻干形式的根据本专利技术的典型药物制剂包含作为活性成分的单剂量形式中2.0
‑
15μg的量的干扰素β
‑
1a，作为增量剂的二糖，和非离子表面活性剂。
[0011]根据本专利技术，可以将干扰素β
‑
1a配制成冻干物，其可以被重构以得到含有药理学有效和正确量的干扰素β
‑
1a的水溶液以递送给患者。因此，本专利技术还提供了通过重构冻干制剂而获得的水性药物组合物。
[0012]具有药理学有效量的干扰素β
‑
1a的本专利技术水性组合物特别适用于静脉内给药。
[0013]本专利技术还涉及包含本专利技术的水性药物组合物的递送装置。
[0014]本专利技术还涉及包含本专利技术的水性药物组合物的预填充注射器。
[0015]本专利技术进一步涉及根据本专利技术的冻干制剂或水性药物组合物，用于预防和/或治疗人血管内皮疾病。
[0016]更具体地说，本专利技术涉及根据本专利技术的冻干制剂或水性药物组合物，用于静脉内给药以预防和/或治疗人血管内皮疾病，其中干扰素β
‑
1a以2.0
‑
15
µ
g/剂量给予患者。
[0017]本专利技术进一步涉及根据本专利技术的冻干制剂或水性药物组合物，用于预防急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、全身炎症反应综合征(SIRS)和其它创伤性病症中的血管渗漏。
[0018]本专利技术进一步涉及根据本专利技术的冻干制剂或水性药物组合物，用于预防和/或治疗血管或心脏手术和器官移植中的缺血
‑
再灌注损伤，或用于主要血管或心脏手术和器官移植前的缺血预调节。
[0019]本专利技术还涉及根据本专利技术的冻干制剂或水性药物组合物，用于预防和/或治疗急性胰腺炎和急性肾损伤。
[0020]根据本专利技术的冻干制剂或水性药物组合物也适用于严重危及生命的病毒感染，例如EBOLA、MERS、流感(例如禽流感)以及导致全身炎症反应综合征(SIRS)和中枢器官功能障碍的其它类似病症。
[0021]本专利技术还涉及根据本专利技术的冻干制剂或水性药物组合物，用于预防和/或治疗MOF。此外，根据本专利技术的冻干制剂或水性药物组合物适用于导致全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官衰竭(MOF)的严重细菌性肺炎和败血症。
附图说明
[0022]图1
‑
4显示了重构的INF
‑
β1a冻干物的非还原性SDS
‑
PAGE。参见实验部分的制剂研究A，图5显示了冻干物重构后INF
‑
β1a的定量。参见实验部分的制剂研究A，图6显示了在制剂研究A的稳定性研究期间在40℃储存过程中表示氧化的INF
‑
β1a种类增加的亲水性峰的相对峰面积的进展。
[0023]图7显示了表示在40℃储存期间指示蛋白质折叠变化的INF
‑
β1a种类增加的疏水性峰的相对峰面积的进展。参见实验部分的制剂研究A。
[0024]图8显示了在40℃储存12周之后制剂的重构冻干物的非还原性SDS
‑
PAGE。见制剂研究A。
[0025]图9显示了在40℃储存12周后，制剂的重构冻干物的还原性SDS
‑
PAGE。参见制剂研究A。
[0026]图10显示了由于在不同材料的表面上的吸附而导致的INF
‑
β1a的损失。参见制剂研究A的最后部分。
[0027]图11显示在从一个瓶到另一个瓶的样品转移过程中INF
‑
β1a的回收率。参见制剂研究B。
[0028]图12显示了重复塞接触后INF
‑
β1a的回收率。见制剂研究B。
[0029]图13显示了根据冷冻干燥研究的冻干试验(lyo
‑
trial)的数字数据采集。
[0030]图14显示了冻干物的垂直截面。参见冷冻干燥研究。
[0031]图15显示了来自冻干物的边缘侧的透射光图像。参见冷冻干燥研究。
[0032]图16
‑
20显示了稳定性研究结果的汇编。
[0033]图21显示了生物效果研究的MxA浓度图。
[0034]本专利技术的详细描述术语和定义在本申请中，术语“干扰素beta
‑
1a”，“INF
‑
beta 1a”和“INF
‑
β1a”是可互换的，并且它们被用作彼此的同义词。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.药物制剂在制备通过静脉内施用用于预防和/或治疗疾病或失调的药物中的用途，其中所述药物制剂通过重构冻干制剂来获得，所述药物制剂包含：
‑ꢀ
作为活性成分的单静脉内剂量形式中2.0
‑
15μg的量的干扰素β
‑
1a，
‑ꢀ
作为增量剂的二糖，基于所述冻干制剂的总重量，
‑ꢀ
非离子表面活性剂，和
‑ꢀ
维持冻干物重构后5.5
‑
7.5内的pH的缓冲剂，其中所述二糖为海藻糖二水合物或海藻糖二水合物和蔗糖的组合，并且所述干扰素β
‑
1a的生物学活性为至少150MIU/mg，且其中所述疾病或失调选自：
‑
血管内皮疾病，
‑
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或全身炎症反应综合征(SIRS)中的血管渗漏，
‑
血管或心脏手术和器官移植中的缺血
‑
再灌注损伤，
‑
主要血管或心脏手术和器官移植前的缺血预调节，
‑
急性胰腺炎或急性肾损伤，
‑
多器官衰竭(MOF)，
‑
严重危及生命的病毒感染至全身炎症反应综合征(SIRS)，和
‑
导致全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官衰竭(MOF)的严重细菌性肺炎和败血症。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述制剂包含维持冻干物重构后6.0
‑
7.0内的pH的缓冲剂。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述制剂包含维持冻干物重构后6.3
‑
6.7内的...

【专利技术属性】
技术研发人员：M贾坎恩，M马克斯莫，I皮普波，
申请(专利权)人：法龙药品公司，
类型：发明
国别省市：