用于确定患者对I型干扰素治疗的响应性的方法以及I型干扰素治疗具有指定的单核苷酸多态性的患者的用途技术

用于确定患者对包括I型干扰素的施用的疗法的响应性的方法，以便做出用I型干扰素治疗患者的决定，以及IFNAR2中的SNP rs9984273(C/T)作为用于确定患者对所述疗法的响应性的标记物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于确定患者对I型干扰素治疗的响应性的方法以及I型干扰素治疗具有指定的单核苷酸多态性的患者的用途
本专利技术涉及用于确定患者对包括I型干扰素的施用的疗法的响应性的方法，以便做出用I型干扰素治疗患者的决定，以及特异性单核苷酸多态性作为用于确定患者对所述疗法的响应性的标记物的用途。本专利技术还涉及I型干扰素治疗具有指定的单核苷酸多态性的患者的用途。
技术介绍
I型干扰素(尤其是α和β干扰素)是我们在感染中的第一道防线(Levy等人，2003年)。作为针对急性损伤的对策措施，I型干扰素增强细胞膜和血管完整性。血管渗漏是以下中的重要特征：败血症；严重的呼吸道病毒感染，例如MERS、SARS和流行性感冒；病毒性出血热，例如埃博拉出血热；由重大创伤或心血管手术引起的全身炎症反应综合征(SIRS)和缺血再灌注损伤。I型干扰素具有上调CD73的能力，所述CD73是产生抗炎腺苷的分子(Jalkanen和Salmi，2006)。CD73衍生的腺苷增强内皮屏障功能并导致血管渗漏的预防，所述血管渗漏是急性器官损伤中的占优势病理生理事件(Kiss等人，2007)，所述急性器官损伤即急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肾损伤(AKI)和多器官衰竭(MOF)。急性肺损伤(ARDS)中的血管渗漏允许血浆渗出到肺泡腔内，导致潜在地危及生命的低氧血症。干扰素β-1a已显示通过降低血管渗漏来降低ARDS的影响(Bellingan等人，2014)。与所有基于蛋白质的生物药剂一样，在使用I型干扰素(例如α或β干扰素)作为治疗剂中，必须克服的一个主要障碍是其在个体中的生物活性并发挥其预料的效应。分子途径中的遗传差异威胁药物中的多肽活性和功效。已知这些变化中的一些导致目的蛋白质的药物生物活性丧失或降低。当施用少量激素肽时，患者响应治疗也很关键。I型干扰素也广泛用于治疗多发性硬化(MS)，但超过50%的患者并不响应该治疗。关于这点的原因尚不清楚(Mahurkar等人2016)。由于MS通常是缓慢进展的疾病，因此平均需要长达2年才能在临床上确定MS患者是否响应治疗。预先确定患者是否响应干扰素治疗的手段在MS以及危及生命的急性病况(例如ARDS和/或与血管渗漏和器官功能障碍相关的病况)两者中是迫切需要的，其中I型干扰素可以用于增强血管完整性并预防急性器官衰竭。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是降低或甚至消除现有技术中出现的上述问题。本专利技术的一个目的是提供做出用I型干扰素治疗患者的临床决定，并且预测需要用I型干扰素的药物干预的疾病和/或病症中的结果和应答的方法。一个目的是提供用于预测患者对包括I型干扰素的施用的疗法的响应性的标记物。通过具有关于治疗应答的预测性测试，医生可以容易且有效地优化患者的护理。因此，本专利技术的一个目的是提供基因测试以及用I型干扰素的药物干预的组合，以帮助医师进行决策。进一步地，本专利技术的一个目的是提供基于患者选择的用药物干预的治疗。尤其地，本专利技术的一个目的是提供针对具体鉴定的患者组用I型干扰素的治疗方法，即个体化疗法。为了尤其实现上文呈现的目的，本专利技术的特征在于所附独立权利要求中呈现的内容。本专利技术的一些优选实施方案将在其它权利要求中描述。在本文中提到的实施方案和优点在适用时既涉及根据本专利技术的方法又涉及根据本专利技术的用途，即使并不一定具体提到。根据本专利技术的典型方法用于确定患者对用I型干扰素且任选地伴随皮质类固醇的治疗的响应性，该方法包括-从得自患者的样品中，确定染色体21中的干扰素α和β受体的亚基2(IFNAR2)中的单核苷酸多态性(SNP)rs9984273(C/T)的存在或不存在，和-根据所述SNP的存在或不存在，对患者进行分类，其中i)所述SNP的存在指示对伴随或不伴随皮质类固醇、包括I型干扰素的治疗的响应性，或ii)所述SNP的不存在指示对伴随皮质类固醇、包括I型干扰素的治疗的无响应性，以及对不伴随皮质类固醇、包括I型干扰素的治疗的适度响应性。本专利技术还涉及在染色体21中的干扰素α和β受体的亚基2(IFNAR2)中的单核苷酸多态性(SNP)rs9984273(C/T)和/或与SNPrs9984273(C/T)处于连锁不平衡的SNP用于标记物的用途，所述标记物用于确定患者对包括I型干扰素的施用且任选地皮质类固醇的伴随施用的疗法的响应性，即所述SNP可以用作针对包括I型干扰素并且任选地伴随皮质类固醇的治疗的患者选择中的标记物。在本专利技术的一个优选实施方案中，在染色体21中的干扰素α和β受体的亚基2(IFNAR2)中的单核苷酸多态性(SNP)rs9984273(C/T)和/或与SNPrs9984273(C/T)处于连锁不平衡的SNP，用作针对伴随皮质类固醇、包括I型干扰素的治疗的患者选择中的标记物。进一步地，本专利技术涉及包含I型干扰素作为活性成分的组合物，其用于预防和/或治疗个体中需要或受益于用I型干扰素的药物干预的疾病或病症，其中所述个体具有在染色体21中的干扰素α和β受体的亚基2(IFNAR2)中，检测到的单核苷酸多态性(SNP)rs9984273(C/T)和/或检测到的与SNPrs9984273(C/T)处于连锁不平衡的SNP。目前，已观察到接受I型干扰素治疗，并且在干扰素α和β受体的亚基2(IFNAR2)中具有单核苷酸多态性(SNP)rs9984273(C/T)的患者，具有比不含所述SNPrs9984273(C/T)、接受干扰素治疗的患者明显更好的结果。结果显示了，SNPrs9984273(染色体21：染色体位置34635065)标记物与对I型干扰素疗法的应答相关。含有这种多态性标记物的序列是IFNAR2基因中的糖皮质激素受体结合位点。在大规模的III期随机化安慰剂对照研究中，已观察到在IFNAR2中具有CT而不是TT的患者在应答者中富集，并且他们在ARDS中也具有更好的存活。因此，已观察到IFNAR2中的SNPrs9984273(C/T)和/或与SNPrs9984273(C/T)处于连锁不平衡的SNP可以作为标记物，以在患有需要或受益于I型干扰素施用的疾病或病症的患者中，辅助做出起始或不起始I型干扰素的药物干预的临床决策。这项发现允许根据IFNAR2中SNPrs9984273(C/T)的存在或不存在，来个体化患者的治疗方法。IFNAR2中SNPrs9984273(C/T)的存在或不存在可以通过使用特异性基因组测试简单地确定，并且测试的结果可以用于估计需要用I型干扰素干预的疾病或病症中的结果和应答。进一步地，已观察到与I型干扰素(例如干扰素α或干扰素β)的伴随糖皮质激素使用，并不影响在IFNAR2中具有SNPrs9984273(C/T)的患者中的治疗应答。尽管伴随糖皮质激素使用，但在IFNAR2中具有SNPrs9984273(C/T)的患者中，具有对I型干扰素例如干扰素α或干扰素β药物干预的响应性。尽管伴随糖皮质激素使用，但患者中的IFNAR2中的SNPrs9984273(C/T)的存在，提供了通过使用I型干扰素上调CD73的治疗方法。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1. 一种用于确定患者对用I型干扰素的治疗的响应性的方法，所述治疗任选地伴随皮质类固醇，所述方法包括/n- 从得自所述患者的样品中，确定染色体21中的干扰素α和β受体的亚基2 (IFNAR2)中的单核苷酸多态性(SNP) rs9984273 (C/T)的存在或不存在，和/n- 根据所述SNP的存在或不存在，对所述患者进行分类，其中/ni)所述SNP的存在指示对伴随或不伴随皮质类固醇、包括I型干扰素的治疗的响应性，或ii)所述SNP的不存在指示对伴随皮质类固醇、包括I型干扰素的治疗的无响应性，以及对不伴随皮质类固醇、包括I型干扰素的治疗的适度响应性。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181204 FI 201860411.一种用于确定患者对用I型干扰素的治疗的响应性的方法，所述治疗任选地伴随皮质类固醇，所述方法包括
-从得自所述患者的样品中，确定染色体21中的干扰素α和β受体的亚基2(IFNAR2)中的单核苷酸多态性(SNP)rs9984273(C/T)的存在或不存在，和
-根据所述SNP的存在或不存在，对所述患者进行分类，其中
i)所述SNP的存在指示对伴随或不伴随皮质类固醇、包括I型干扰素的治疗的响应性，或ii)所述SNP的不存在指示对伴随皮质类固醇、包括I型干扰素的治疗的无响应性，以及对不伴随皮质类固醇、包括I型干扰素的治疗的适度响应性。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述SNP的存在通过检测IFNAR2中的SNPrs9984273(C/T)和/或与SNPrs9984273(C/T)处于连锁不平衡的SNP来确定。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中I型干扰素选自干扰素β、干扰素α及其任何亚型。


4.根据权利要求3所述的方法，其中I型干扰素是干扰素β-1a。


5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇选自糖皮质激素，优选氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松和/或地塞米松。


6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中确定患者对选自以下的疾病或病症的治疗的响应性：
-血管内皮疾病，
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、全身炎症反应综合征(SIRS)或其它创伤性病况，
-缺血再灌注损伤，
-在大血管或心脏手术以及器官移植之前的缺血预处理，
-急性胰腺炎，
-急性肾损伤，
-多器官衰竭(MOF)，
-严重的呼吸道或出血性病毒感染，
-多发性硬化(MS)，
-毛细胞白血病、恶性黑色素瘤、滤泡性淋巴瘤、尖锐湿疣、AIDS有关的卡波西氏肉瘤、慢性丙型肝炎、急性丙型肝炎和慢性乙型肝炎。


7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在样品中具有所述SNP的存在的患者用所述疗法具有>0.8，优选>0.85，或更优选>0.9的存活概率。


8.一种包含I型干扰素作为活性成分的组合物，其用于患者中选自以下的疾病或病症的治疗方法中
-血管内皮疾病，
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、全身炎症反应综合征(SIRS)或其它创伤性病况，
-缺血再灌注损伤，
-在大血管或心脏手术以及器官移植之前的缺血预处理，
-急性胰腺炎，
-急性肾损伤，

【专利技术属性】
技术研发人员：J·亚尔卡宁，M·亚尔卡宁，M·卡尔沃宁，
申请(专利权)人：法龙药品公司，
类型：发明
国别省市：芬兰;FI