用于诊断或预测卵巢对促卵泡激素的反应性的生物标志物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种用于诊断或预测卵巢对促卵泡激素(Follicle‑stimulatinghormone；FSH)的反应性的生物标志物及其用途。根据一个方面，根据用于诊断或预测卵巢对FSH的反应性的组合物、试剂盒和使用其的方法，由于通过使用存在于血液和卵泡液、颗粒细胞和卵丘细胞中的微小核糖核酸(miRNA)能够简便地诊断卵巢的反应性程度，因此可以容易地预测或诊断根据卵巢对FSH的反应异常而引起的症状或疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于诊断或预测卵巢对促卵泡激素的反应性的生物标志物及其用途
本专利技术涉及一种用于诊断或预测卵巢对促卵泡激素(Follicle-stimulatinghormone；FSH)的反应性的生物标志物及其用途。
技术介绍
尽管最近辅助生殖技术飞跃发展，但在施行体外受精施术和胚胎移植施术后的妊娠成功率仅为30％至40％左右。这些妊娠成功率低的原因是在对诱导超数排卵具有较弱反应的卵巢功能下降的患者(卵巢反低应组)中的体外受精后妊娠成功率低。即，在努力提高整体妊娠率中的最大障碍要因被认知为卵巢功能不全。在2011年4月，欧洲人类生殖与胚胎学学会(EuropeanSocietyforHumanReproductionandEmbryology；ESHRE)提出了在以下三个项目中符合两个的情况为诊断标准：当母体年龄为40岁或以上或具有反应不良的危险因素时，先前的不良反应(卵子数少于或等于3个)、卵巢储备测试异常(ovarianreservetest)(窦卵泡计数(antralfolliclecount；AFC)<5-7或抗缪勒管激素(Anti-MullerianHormone；AMH)<0.5-1.1ng/mL)。即使在卵巢低反应组中人为地诱导超数排卵，所制造的卵子的数量也只有1至3个。结果，由于卵巢低反应组为了能够收集与对照组相同数量的卵子必须要接受更长时间的超数排卵诱导注射，因此女性需要忍受的注射压力或经济负担很大，成为放弃不孕治疗的原因。因此，用于使在使用促性腺激素的超排卵中显示出不良反应的“卵巢低反应组”成功妊娠的适当治疗仍然是最近在治疗不育患者中的最大问题之一。这段期间，已经提出了各种方法来在“卵巢低反应组”患者中增加对卵巢刺激的效果。例如，方法包括增加在诱导超数排卵时所使用的外源促性腺激素的容量，或者枸橼酸克罗米酚(clomiphenecitrate)和hMG并用疗法、促性腺激素释放激素促进剂的长期合并疗法或超短期疗法、使用促性腺激素释放激素拮抗剂和施用生长激素等，但其中无论哪种方法在正常反应组中观察到的临床结果处于未显着达到的状态。此外，使用GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的方法正被使用，并且增加其他促性腺激素的用量或添加各种药剂例如脱氢表雄甾酮(DHEA)、来曲唑(Letrozole)和L-精氨酸等的方法等已被报道。另外，虽然通过使用蛋白酪氨酸磷酸酶基因PTEN抑制剂来激活卵巢组织中的原始卵泡、移植组织生物和诱导卵泡发育、采集成熟卵子和体外受精以及胚胎移植而成功妊娠的事例已被报道，由于成功率相比于非常复杂的过程为低，因此总体上仍然很难应用。另一方面，卵巢低反应是指即使为了试管婴儿施术而在接受超排卵注射后进行卵子采集也只收获少于或等于3个卵子或者由于各种诊断而预测到这种状况的情况。在这种卵巢低反应组的情况下，大多数卵巢功能本身明显降低，并且妊娠率通常较低。通常，通过考虑在促性腺激素(性腺刺激素)刺激期间在超声扫描中观察到的生长卵泡的数量来诊断卵巢低反应。但是，由于缺乏具体的诊断指南(测量时点，生长卵泡的直径标准)，因此根据卵子的回收量(少于3至6个)来诊断出卵巢低反应。此时，卵巢对促性腺激素的低反应可能为暂时发生的现象，随后调整激素施用量或甚至施用相同的用量也可能不会复发。根据一项已发表的研究，已知约有三分之一的显示出卵巢低反应的女性在下一个周期发生正常的超排卵。这样，在每个周期中出现的生长卵泡的数目的各种波动的现象也是诊断卵巢低反应的过程中必须考虑的因素。由于已经使用了不同的标准来定义“卵巢功能下降”，因此有必要努力发掘用于预防、诊断或预测具有卵巢功能不全的卵巢低反应组或卵巢早衰的生物标志物。
技术实现思路
技术问题本专利技术涉及一种能够诊断或预测卵巢对促卵泡激素(FSH)的反应性的生物标志物，并提供包括测量miRNA-4463或其模拟体的表达水平的制剂的组合物和试剂盒、所述miRNA-4463或其模拟体的用途、使用其诊断卵巢对FSH的反应性的方法或提供用于诊断或预测卵巢对FSH的反应性的信息的方法。根据另一方面，本专利技术涉及一种能够诊断或预测卵巢功能不全或卵巢早衰的生物标志物，并提供包括测量miRNA-4463或其模拟体的表达水平的制剂的组合物和试剂盒、所述miRNA-4463或其模拟体的用途、使用其诊断卵巢功能不全或卵巢早衰的方法或提供用于诊断或预测卵巢功能不全或卵巢早衰的信息的方法。技术方案一方面提供一种用于诊断或预测卵巢对促卵泡激素(Follicle-stimulatinghormone；FSH)的反应性的组合物，其包括测量选自微小RNA-4464(miRNA-4463)、miRNA-4463、miRNA-130-3p、miR-185-5p、miRNA-329-3p和其模拟体中的一种或多种的表达水平的制剂。另一方面提供一种诊断或预测个体对FSH的反应性，卵巢功能不全或卵巢早衰的方法，其包括在从个体中分离的样品中测量选自miRNA-4463、miRNA-130-3p、miR-185-5p、miRNA-329-3p和其模拟体中的一种或多种的表达水平。所述方法提供诊断或预测个体对FSH的反应性、卵巢功能不全或卵巢早衰的方法，其包括在从个体中分离的样品中测量选自miRNA-4463、miRNA-130-3p、miR-185-5p、miRNA-329-3p和其模拟体中的一种或多种的表达水平；将所测量的表达水平与在正常对照组中测量的同一基因的表达水平进行比较；以及当所述表达水平比对照组的表达水平低或高时则确定个体对FSH的反应性不良。另一方面提供一种测量选自miRNA-4463、miRNA-130-3p、miR-185-5p、miRNA-329-3p和其模拟体中的一种或多种的表达水平的制剂的用途，其用于诊断或预测卵巢对促卵泡激素(Follicle-stimulatinghormone；FSH)的反应性。在本说明书中，术语“微小核糖核酸(微小RNA、microRNA、miRNA、mir)”不仅包括由特定碱基序列(或序列号)表示的miRNA，更包括所述miRNA的前体(pre-miRNA)、初期转录组(pri-miRNA)和具有与其同等的生物学功能的miRNA，例如同源物(即同系物或直系同源物)、基因多形等的变体和衍生物。这些前体、初期转录组、同源物、变体或衍生物可以由mirbase数据库20(miRBaserelease20)(http://WWW.mirbase.org/)鉴定。此外，在本说明书中，miRNA可以是mir基因的基因产物，这样的基因产物包括成熟的miRNA(例如，如上所述的与抑制mRNA的翻译有关的15至25个碱基或19至25个碱基的非编码RNA)，或miRNA前体或转录组(例如，pre-miRNA或pri-miRNA)。在一实施例中，所述那些模拟体可以是选自以下项中的任何一种：a)包括miRNA的成熟序列的多核苷酸；b)包括miRNA的pre-miRNA(前体)序列的多核苷酸；以及c)包括miRNA本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于诊断或预测卵巢对促卵泡激素(Follicle-stimulating hormone；FSH)的反应性的组合物，其包括测量微小RNA-4464(miRNA-4463)或miRNA-4463的模拟体(mimic)的表达水平的制剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180831 KR 10-2018-01040441.一种用于诊断或预测卵巢对促卵泡激素(Follicle-stimulatinghormone；FSH)的反应性的组合物，其包括测量微小RNA-4464(miRNA-4463)或miRNA-4463的模拟体(mimic)的表达水平的制剂。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述那些模拟体选自以下项中的任何一种：
a)包括miRNA-4463的成熟序列的多核苷酸；
b)包括miRNA-4463的pre-miRNA(前体)序列的多核苷酸；以及
c)包括miRNA-4463的pri-miRNA(初期转录组)序列的多核苷酸。


3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述miRNA-4463具有序列号1。


4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述miRNA-4463靶向细胞色素P450家族19亚家族A肽1(cytochromeP450family19subfamilyAmember1；CYP19A1)或雌激素受体1(EstrogenReceptor1；ESR1)(ER-α)的信使核糖核酸(messengerribonucleicacid；mRNA)。


5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述miRNA-4463在颗粒细胞中抑制雌激素的合成。


6.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物用于通过诊断或预测卵巢对FSH的反应性来诊断或预测卵巢功能不全或卵巢早衰。


7.一种用于诊断或预测卵巢对促卵泡激素...

【专利技术属性】
技术研发人员：李暻娥，弓美卿，李秀娟，
申请(专利权)人：车医科学大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：韩国;KR