包含蛋白质药物的凝聚层组合物及包含该组合物的创伤治疗剂制造技术

本发明专利技术提供一种包含蛋白质药物、A型明胶、海藻酸钠及酸(acid)的凝聚层组合物及包含该组合物的创伤治疗剂。本发明专利技术的包含蛋白质药物、A型明胶、海藻酸钠及酸(acid)的凝聚层组合物在伤口治疗领域把蛋白质药物，尤其是，把表皮生长因子高效率地传递到伤口部位，可非常有用地作为伤口治疗物质传递系统应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含蛋白质药物的凝聚层组合物及包含该组合物的创伤治疗剂
本专利技术涉及一种包含蛋白质药物的凝聚层(coacervate)组合物及包含该组合物的创伤治疗剂，更具体地说，本专利技术涉及一种包含蛋白质药物、A型明胶、海藻酸钠及酸(acid)的凝聚层组合物及包含该组合物的创伤治疗剂。
技术介绍
伤口愈合过程经由复杂细胞及生物化学步骤实现组织的恢复与再生(Traversa,B.,SussmanG.Theaustralianjournalofwoundmanagement2001；9(4):161-167)。对于伤口的生理及细胞性反应以完全恢复损伤部位的解剖学及功能上完整性的4个步骤进行(LobamannR.,SchultzG.,LehnertH.Diabetescare2005；28(2):461-471)。即，伤口愈合过程传统上区分为止血、炎症(急性期)、增生(肉芽及上皮再形成)及重塑。所述各步骤局部重复而大部分则通过细胞因子及生长因子进行调节。在组织损伤后的6小时以内，血小板分泌细胞因子，该细胞因子则是诱导中性粒细胞、单核细胞及颗粒白细胞之类炎症细胞的各种生长因子。这些因子释放活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)与蛋白酶(protease，蛋白水解酶)而控制细菌所引起的污染并且清洁伤口以便清除细胞残片。炎症细胞的浓度在作为炎症步骤结尾阶段的48小时后达到最高值，伤口治疗过程中增生步骤会重叠。巨噬细胞做出贡献以便让伤口愈合过程抵达增生步骤。它们在创伤2天后分泌血小板衍生生长因子(platellet-derivedgrowthfactor,PDGF)、巨噬细胞血管生成因子(macrophageangiogenesisfactor)、TGF-β。PDGF、巨噬细胞血管生成因子及血管紧张肽则促进新的血管形成并且在伤口生成独有的肉芽组织。表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，EGF)、角质细胞生长因子及PDGF刺激表皮细胞移动，予以分化(角质化)，生成肉芽组织，该肉芽组织则具有针对干燥及感染的细胞墙壁。间质金属蛋白分解酶(matrixmetalloproteases，mMP)清除损伤的细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)蛋白质使得细胞移动并且在伤口进行血管的形成(angiogenesis)及血小管的形成(vasculogenesis)。然而，糖尿病性溃疡之类的慢性伤口却不会进行所述伤口愈合过程。从众多的研究中发现伤口愈合的缺陷，该缺陷能由功能障碍细胞与生长因子、蛋白酶及细胞因子的不均衡予以说明(LobamannR.,SchultzG.,LehnertH.Diabetescare2005；28(2):461-471)。不同于正常的伤口愈合，糖尿病伤口之类的难愈性伤口中的炎症反应会延长地呈现出来，与此相应地，蛋白酶反应则增加。和正常的伤口愈合过程中生长因子、细胞因子、蛋白水解酶(蛋白酶)及细胞之外基质(ECM)的均衡的相互作用形成对照的是，难愈性伤口中蛋白水解酶的水平在伤口部位维持较高值而使得因为基质蛋白及生长因子的分解而导致伤口不易愈合的现象。因此，为了在糖尿病足部溃疡(Diabeticfootulcer，DFU)之类的难愈性伤口有效地实现伤口愈合而需要开发生长因子传递系统。另一方面，表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，EGF)在伤口愈合方面发挥重要作用。EGF是科恩(Corhen)从小鼠颔下腺(submaxillarygland)首次分离出来的由53个氨基酸所组成的多肽。EGF刺激表皮细胞、成纤维细胞及内皮细胞的增生及移动，促进表皮的再生、血管的形成及肉芽组织的形成。EGF对伤口愈合的效能在急性伤口、慢性伤口及烫伤伤口有实验及临床报告(Lau,H.C.,Kim,A.Jounalofpharmaceuticalinvestigation2016；46(5):403-423)。市面上已有使用生长因子的很多DFU用医药品。例如，利溃凝(Regranex)包含重组人血小板衍生生长因子(recombinanthumanplatellet-derivedgrowthfactor,PDGF)，非不蜡斯特(Fiblast)则包含重组人碱性成纤维细胞生长因子(recombinanthumanbasicfibroblastgrowthfactor,bFGF)。EGF在韩国是亦即艾弗(Easyef，韩国大熊制药公司，首尔)并且已经在中国及南美洲的一部分国家销售中。但含有生长因子的医药品却存在着诸多问题，例如，有限的伤口披敷效果与临床效能、常温保管时的不完美的保管/流通过程中的稳定性及局部适用后全身分布所导致的安全性问题等。有限的效能是因为伤口部位上存在的众多蛋白水解酶，在生长因子适用于伤口部位时立即被它们分解。因此，提高EGF效能的方法之一就是凭借适当的药物传递系统保护EGF以避免受到蛋白酶影响。因此，软膏、水凝胶、奈米/微粒子之类的众多传递系统被用来研究EGF的胶囊化及控制释放用途。然而，目前还没有解决这些系统中较低的上料(loading)效率及较高的变性率等问题(Wu,J.,etal.,Biomacromolecules2016；17:2168-2177)。【解决的技术课题】本专利技术的专利技术人针对下述药物传递系统进行了研究，该药物传递系统把蛋白质药物有效地胶囊化而在蛋白水解酶浓度较高的难愈性创伤部位有效地保护蛋白质药物免受蛋白水解酶影响而得以大幅提高伤口愈合效率，在研究过程中发现了下述情形，作为以适当条件调节了阴离子性高分子电解质与阳离子性高分子电解质的凝聚层系统，包含A型明胶、海藻酸钠及酸(acid)的凝聚层组合物有效率地形成凝聚层(coacervate)而能让蛋白质药物有效地胶囊化。而且，把凝聚层予以冻干的制剂呈现了伤口部位披敷效果及持续性药物释放效果而得以期待其改善伤口愈合效果。因此，本专利技术的目的是提供一种包含蛋白质药物、A型明胶、海藻酸钠及酸(acid)的凝聚层组合物(尤其是冻干剂型)及包含该凝聚层组合物的创伤治疗剂。【解决课题的技术方案】本专利技术的一个实施形态提提供一种包含蛋白质药物、A型明胶、海藻酸钠及酸(acid)的凝聚层组合物。在本专利技术的一个实施例中，所述A型明胶的平均分子量可以是20～25KDa，能以A型明胶:海藻酸钠的比率是1:0.2～1.2重量比地包含，所述酸(acid)可以是醋酸5.4～16.3mM浓度。在本专利技术的一个实施例中，所述凝聚层组合物中A型明胶:海藻酸钠的比率是1:1重量比，所述酸(acid)是醋酸5.4～16.3mM浓度，或者，A型明胶:海藻酸钠的比率是1:0.8重量比，所述酸(acid)是醋酸5.4～10.9mM浓度，或者，A型明胶:海藻酸钠的比率是1:0.4重量比，所述酸(acid)是醋酸5.4～8.2mM浓度，优选地，A型明胶:海藻酸钠的比率是1:1重量比，所述酸(acid)是醋酸16.3mM浓度，或者A型明胶:海藻酸钠的比率是1:0.4重量比，所述酸(acid)是醋本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种凝聚层组合物，其特征在于，/n包含蛋白质药物、A型明胶、海藻酸钠及酸(acid)。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170920 KR 10-2017-01212061.一种凝聚层组合物，其特征在于，
包含蛋白质药物、A型明胶、海藻酸钠及酸(acid)。


2.根据权利要求1所述的凝聚层组合物，其特征在于，
所述A型明胶的平均分子量为20～25KDa。


3.根据权利要求1所述的凝聚层组合物，其特征在于，
以A型明胶:海藻酸钠的比率是1:0.2～1.2重量比地包含。


4.根据权利要求1所述的凝聚层组合物，其特征在于，
所述酸(acid)是醋酸5.4～16.3mM浓度。


5.根据权利要求1所述的凝聚层组合物，其特征在于，
A型明胶:海藻酸钠的比率是1:1重量比，所述酸(acid)是醋酸5.4～16.3mM浓度。


6.根据权利要求1所述的凝聚层组合物，其特征在于，
A型明胶:海藻酸钠的比率是1:0.8重量比，所述酸(acid)是醋酸5.4～10.9mM浓度。


7.根据权利要求1所述的凝聚层组合物，其特征在于，
A型明胶:海藻酸钠的比率是1:0.4重量比，所述酸(acid)是醋酸5.4～...

【专利技术属性】
技术研发人员：金爱梨，郑性姬，
申请(专利权)人：车医科学大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：韩国;KR