一种8-吲哚[4,3-c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物及制备方法和应用技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及一种8

【技术实现步骤摘要】
一种8
‑
吲哚[4,3
‑
c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物及制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种8
‑
吲哚[4,3
‑
c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物及制备方法和应用。

技术介绍

[0002]癌症是一种致死率高、治疗成本高昂且发病率逐年增高的一种严重危害人类健康的疾病，一直以来癌症都是医学领域研究的重点。癌症与PRC2
‑
H3K27me3之间的失调有关，研究表明PRC2在各种恶性肿瘤、肉瘤、淋巴瘤以及白血病等多种肿瘤疾病的产生、发展以及预后过程中发挥重要的表观遗传学作用，胚胎外胚层发育蛋白(EED)作为PRC2核心蛋白之一，不仅能够感知已经被H3K27me3标记的组蛋白的甲基化状态，而且还可以发挥对EZH2的调控作用：通过与EZH2和H3K27me3形成复合物促进EZH2的催化作用。由于PRC2在肿瘤发生中的作用，PRC2成为近年来抗癌药物的作用靶点，EED具有感知已经被H3K27me3标记的组蛋白的甲基化状态，而且能结合EZH2调节其活性的作用，因此EED抑制剂也成了一个新兴的研究热点。

技术实现思路

[0003]有鉴于此，本专利技术提供了一种8
‑
吲哚[4,3
‑
c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物及制备方法和应用，本专利技术提供的8
‑
吲哚[4,3
‑
c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物与EED有较强的结合性，对EED具有良好的抑制作用。
[0004]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了、一种8
‑
吲哚[4,3
‑
c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物，具有式Ⅰ所示结构：
[0005][0006]其中，R包括
[0007]R1包括
‑
H、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为3～6的环烷基、苯基、苄基、取代苄基或对甲苯磺酰基；
[0008]R2包括
‑
H、
‑
CH3或
‑
CN；
[0009]R3包括
‑
H、
‑
CH3或对甲苯磺酰基；
[0010]R4包括
‑
H、
‑
F、
‑
CH3或甲氧基；
[0011]R5包括
‑
H或
‑
CH3；
[0012]R6包括
‑
H或叔丁氧羰基。
[0013]优选的，所述烷基包括甲基、乙基或异丙基。
[0014]优选的，所述环烷基包括环丙基或环己基。
[0015]优选的，所述取代苄基包括优选的，所述取代苄基包括
[0016]优选的，R为优选的，R为优选的，R为
[0017]本专利技术还提供了上述技术方案所述8
‑
吲哚[4,3
‑
c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物的制备方法，包括：
[0018]将第一原料、第二原料、第一过渡金属催化剂、第一强碱弱酸盐和第一有机溶剂混合，进行偶联反应，得到式I所示结构的衍生物；
[0019]所述第一原料具有如式1所示结构：
[0020]所述第二原料具有如式2～式4中任一结构：所述第二原料具有如式2～式4中任一结构：
[0021]优选的，所述具有式1所示结构的第一原料的制备方法包括以下步骤：
[0022]将5
‑
溴
‑
2,4
‑
二氯嘧啶、水合肼溶解于有机溶剂中进行亲核取代反应，得到
[0023]将和原甲酸三甲酯混合进行环化反应，得到
[0024]将2
‑
氨甲基呋喃、碱性物质和有机溶剂混合进行取代反应，得到所述第一原料。
[0025]优选的，所述具有式2所示结构的第二原料的制备方法包括以下步骤：
[0026]将R1‑
I和碱性物质溶解于有机溶剂进行亲核取代反应，得到
[0027]将双联频哪醇硼酸酯、过渡金属催化剂、碱性物质和有机溶剂混合，
进行偶联反应，得到
[0028]优选的，所述具有式3所示结构的的第二原料的制备方法包括以下步骤：
[0029]将卤素单质、强碱和有机溶剂进行卤代反应，得到R7为
‑
Br或
‑
I；
[0030]将双联频哪醇硼酸酯、过渡金属催化剂和强碱弱酸盐溶解于有机溶剂进行偶联反应，得到
[0031]优选的，所述具有式4所示结构的第二原料的制备方法包括以下步骤：
[0032]将卤素单质、强碱和有机溶剂进行卤代反应，得到R8为
‑
Br或
‑
I；
[0033]将双联频哪醇硼酸酯、过渡金属催化剂和强碱弱酸盐溶解于有机溶剂进行偶联反应，得到
[0034]本专利技术还提供了上述技术方案所述8
‑
吲哚[4,3
‑
c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物或上述技术方案所述制备方法制备得到的8
‑
吲哚[4,3
‑
c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物在制备EED抑制剂的应用。
[0035]本专利技术提供了一种8
‑
吲哚[4,3
‑
c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物，具有式Ⅰ所示结构：式Ⅰ；其中，R包括
R1包括
‑
H、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为3～6的环烷基、苯基、苄基、取代苄基或对甲苯磺酰基(
‑
Ts)；R2包括
‑
H、
‑
CH3或
‑
CN；R3包括
‑
H、
‑
CH3或对甲苯磺酰基；R4包括
‑
H、
‑
F、
‑
CH3或甲氧基；R5包括
‑
H或
‑
CH3；R6包括
‑
H或叔丁氧羰基(
‑
Boc)。本专利技术在嘧啶并三氮唑上连接吲哚基团改善了化合物与EED的结合能力；同时提高了8
‑
吲哚[4,3
‑
c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物对EED蛋白的抑制活性，可以作为EED抑制剂，为寻找基于EED为靶点的抗肿瘤药物开辟一条新方向。
附图说明
[0036]图1为Control组、25mg/kg组及50mg/kg组BALB/c
‑
nu不同给药时间后小鼠肿瘤体积的曲线图；
[0037]图2为Control组、25mg/kg组及50mg/kg组BALB/c
‑
nu不同给药时间后小鼠体重的曲线图。
具体实施方式
[0038]本专利技术提供了一种8本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种8
‑
吲哚[4,3
‑
c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物，具有式Ⅰ所示结构：其中，R包括R1包括
‑
H、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为3～6的环烷基、苯基、苄基、取代苄基或对甲苯磺酰基；R2包括
‑
H、
‑
CH3或
‑
CN；R3包括
‑
H、
‑
CH3或对甲苯磺酰基；R4包括
‑
H、
‑
F、
‑
CH3或甲氧基；R5包括
‑
H或
‑
CH3；R6包括
‑
H或叔丁氧羰基。2.根据权利要求1所述8
‑
吲哚[4,3
‑
c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物，其特征在于，所述烷基包括甲基、乙基或异丙基。3.根据权利要求1所述8
‑
吲哚[4,3
‑
c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物，其特征在于，所述环烷基包括环丙基或环己基。4.根据权利要求1所述8
‑
吲哚[4,3
‑
c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物，其特征在于，所述取代苄基包括述取代苄基包括5.根据权利要求1～4任一项所述8
‑
吲哚[4,3
‑
c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物，其特征在于，R为
6.权利要求1～5任一项所述8
‑
吲哚[4,3
‑
c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物的制备方法，包括：将第一原料、第二原料、第一过渡金属催化剂、第一强碱弱酸盐和第一有机溶剂混合，进行偶联反应，得到式I所示结构...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵文，余斌，董冠钧，左佳辉，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：