嘧啶并吡唑类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类嘧啶并吡唑化合物及其应用，该化合物对双特异性激酶Mps1(单极纺锤体1，也称TTK))具有很好的抑制活性，可作为Mps1抑制剂，用于制备预防和/或治疗生物体内与Mps1过表达介导相关的疾病的药物以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物。管新生或癌转移相关的疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶并吡唑类化合物及其应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一类嘧啶并吡唑化合物及其在制备预防和/或治疗生物体内与一种双特异性激酶Mps1(单极纺锤体1，也称TTK)过表达介导相关的疾病的药物或癌转移相关的疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]乳腺癌是全球女性高发的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织国际癌症研究中心(IARC)统计：2008年全球女性乳腺癌新发病例达138万，占当年全部女性恶性肿瘤新发病例的22.9％。全球每年约45.8万人死于乳腺癌。目前全球乳腺癌药物市场约200亿美元，预测到2025年复合增长率约11％，将扩大到384亿美元。据统计，我国每年约有16.9万女性确诊乳腺癌，每年有4.5万女性死于乳腺癌。中国乳腺癌发病相较于欧美国家有其独特的特征，其中绝经前患者占一半以上，发病高峰为40
‑
70岁，整体高于欧美国家，且三阴性乳腺癌(triple
‑
negative breast cancer，TNBC)比例高。三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)均为阴性的乳腺癌。三阴性乳腺癌占乳腺癌病理类型的20％，并且30％
‑
40％的TNBC可发展为转移性乳腺癌，内脏转移多见，尤其是肺和脑的转移，同时其预后较差。参与细胞有丝分裂调控的相关激酶在常见乳腺癌中均出现多度表达，这些激酶的高表达与肿瘤的不良预后具有很大关系。特别是激酶Mps1(单极纺锤体1，也称TTK)，Mps1是一种双特异性激酶，是参与着丝点定位和纺锤体组装检查点(SAC)的主要激酶之一，在有丝分裂中起着重要作用。Mps1表达与高度增殖的细胞和组织有关，因为在许多癌细胞系和肿瘤类型中观察到Mps1被过度表达，尤其是在TNBC患者明显高表达，并与TNBC患者预后不良有很大关联。在某些物种中，Mps1的沉默可防止细胞因纺锤体毒素而发生有丝分裂停滞，这表明Mps1在纺锤体组装信号传导中的基本功能。
[0003]因此，通过药物抑制Mps1激酶或有丝分裂检查点的其他成分来消除有丝分裂检查点，提示了一种治疗增殖性疾病的新方法，包括实体瘤，如癌和肉瘤以及白血病和淋巴性恶性肿瘤，或其他与不受控制的细胞增殖有关的疾病。鉴于Mps1在乳腺癌细胞，尤其是TNBC中所扮演的重要作用，通过抑制Mps1高表达，实现对TNBC细胞的抑制及侵袭，具有巨大的研究价值，开发新型骨架结构的Mps1抑制剂将会给TNBC患者治疗带来新的选择和希望。

技术实现思路

[0004]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一类嘧啶并吡唑化合物，该化合物对Mps1激酶均具有很好的抑制活性，可作为Mps1抑制剂，为由Mps1介导的疾病的治疗提供了可能性。
[0005]为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术手段：
[0006]通式I的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物
[0007][0008]式I中，
[0009]X选自
‑
CR5R6‑
、
‑
NR5‑
、O或S，其中R5、R6各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或Het；
[0010]Y选自
‑
NR7‑
、O或S，其中R7各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或Het；
[0011]Q选自
‑
NR8CONR9‑
、
‑
CONR8‑
、
‑
NR8CO
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
NR8SO2NR9‑
、
‑
SO2NR8‑
、
‑
NR8SO2‑
、
‑
SO2‑
、
‑
NR8‑
、
‑
NR8(CH2)
n
NR9‑
、
‑
NR8(CH2)
n
O
‑
或
‑
CR8R9，其中n＝1、2、3、4或5，R8、R9各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或Het；
[0012]环A选自3
‑
10元环烷基、3
‑
10元杂环基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基；
[0013]R1选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；
[0014]R2选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；
[0015]R3选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；
[0016]R4选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；
[0017]烷基为1
‑
6个碳原子的直链或支链饱和烃基、3
‑
6个碳原子的环状饱和烃基，或连有1
‑
6个碳原子直链或支链饱和烃基的3
‑
6个碳原子的环状饱和烃基；
[0018]上述基团中，芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
[0019]Het为选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3
‑
二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；
[0020]卤素选自氟、氯、溴或碘。
[0021]进一步地，式I中，
[0022]X为
‑
NR5‑
或O，其中R5选自氢、氘、卤素、烷基、芳基或Het；
[0023]Y选自
‑
NR7‑
或O，其中R7各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或Het；
[0024]Q选自
‑
NR8CONR9‑
、
‑
CONR8‑
、
‑
NR8CO
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
NR8SO2NR9‑
、
‑
SO2NR8‑
、
‑
NR8SO2‑
、
‑
NR8(CH2)
n
NR9‑
、
‑
SO2‑
或
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物：式I中，X选自
‑
CR5R6‑
、
‑
NR5‑
、O或S，其中R5、R6各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或Het；Y选自
‑
NR7‑
、O或S，其中R7各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或Het；Q选自
‑
NR8CONR9‑
、
‑
CONR8‑
、
‑
NR8CO
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、
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CO
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、
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NR8SO2NR9‑
、
‑
SO2NR8‑
、
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NR8SO2‑
、
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SO2‑
、
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NR8‑
、
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NR8(CH2)
n
NR9‑
、
‑
NR8(CH2)
n
O
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或
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CR8R9，其中n＝1、2、3、4或5，R8、R9各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或Het；环A选自3
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10元环烷基、3
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10元杂环基、6
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10元芳基、5
‑
10元杂芳基；R1选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；R2选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；R3选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；R4选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；烷基为1
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6个碳原子的直链或支链饱和烃基、3
‑
6个碳原子的环状饱和烃基，或连有1
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6个碳原子直链或支链饱和烃基的3
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6个碳原子的环状饱和烃基；上述基团中，芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；Het为选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3
‑
二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；卤素选自氟、氯、溴或碘。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式I中，X为
‑
NR5‑
或O，其中R5选自氢、氘、卤素、烷基、芳基或Het；Y选自
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NR7‑
或O，其中R7各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或Het；Q选自
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NR8CONR9‑
、
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CONR8‑
、
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NR8CO
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、
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CO
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、
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NR8SO2NR9‑
、
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SO2NR8‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：金乔梅，张健，蒋翠花，高萌，张东建，姚楠，
申请(专利权)人：江苏省中医药研究院，
类型：发明
国别省市：