喹啉酮类化合物的盐及其用途制造技术

本发明专利技术涉及喹啉酮类化合物的盐及其用途。具体地，本发明专利技术涉及2

【技术实现步骤摘要】
喹啉酮类化合物的盐及其用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及喹啉酮类化合物的盐及其用途，具体涉及2
‑
(4
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑7‑
苯氧基
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑3‑
甲酰氨基)乙酸的盐及包含所述的盐的药物组合物，进一步涉及它们在制备药物中的用途。

技术介绍

[0002]在贫血、外伤、组织坏死及缺损等情况下，组织或细胞常处于低氧状态。低氧导致一系列转录诱导因子的表达，它们参与了血管形成、铁、糖代谢及细胞的生长和增殖。其中，缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)是体细胞在氧减少的情况下启动的一种转录因子，广泛分布于体内各部分，特别是血管内膜、心脏、脑、肾脏、肝脏等。HIF是含有氧调控的α
‑
亚单位(HIFα)和组成型表达的β
‑
亚单位(HIFβ/ARNT)的杂二聚体。在含氧(含氧量正常的)细胞中，HIFα亚单位通过逢希伯
‑
林道肿瘤抑制因子(von Hippel
‑
Lindau tumor suppressor，pVHL)E3连接酶复合物泛素化(ubiquitination)的机制被快速降解。在缺氧条件下，HIFα不被降解，且活性HIFα/β复合物在核内积累，并活化各种基因的表达，包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白、促红细胞生成素(EPO)和血管内皮生长因子(VEGF)。
[0003]促红细胞生成素(EPO)是随HIFα而产生的一种自然存在的激素，其剌激运载氧气贯穿全身的红细胞(红血球)的产生。EPO通常由肾分泌，且内源性EPO在氧减少(缺氧)的条件下增加。所有类型贫血的特征在于血液运载氧的能力减少，并因而伴有类似体征与症状，包括皮肤及粘膜苍白、虚弱、头晕、易疲劳和嗜睡，导致生活质量的下降。贫血通常与血液中缺乏红细胞或血红蛋白的病况有关。贫血的普遍原因包括铁、维生素B
12
和叶酸缺乏，也会与慢性疾病并发，例如炎性疾病，包括具有继发骨髓炎性抑制的疾病等。贫血也与肾功能障碍有关，经常透析的大多数肾衰竭患者患有慢性贫血。
[0004]脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase domain,PHD)是调节HIF的关键因子。在常氧状态下，PHD可以羟基化HIFα的两个关键脯氨酸残基Pro402和Pro564，增加其与pVHL的亲和力，加速降解的过程。在缺氧及其他病理状态下，PHD催化的HIF反应受阻，蛋白酶降解速度减慢，造成HIFα在细胞内积聚，进而引起细胞对低氧的一系列适应性反应。通过PHD抑制剂抑制PHD，延长HIF的作用，进而增加EPO等基因的表达，可以有效治疗和预防HIF相关和/或EPO相关的病症，如贫血、局部缺血和缺氧的病症。
[0005]国际申请WO 2016034108 A1公开了化合物2
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(4
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑7‑
苯氧基
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑3‑
甲酰氨基)乙酸(式(I)所示化合物)，其可以治疗或减轻HIF相关和/或EPO相关的疾病，如贫血等。该化合物存在溶解性差，动物体内吸收不理想以及稳定性差等问题，这些缺陷给后续的制剂开发带来诸多不便。
[0006]
技术实现思路

[0007]本专利技术提供了式(I)所示化合物的盐。具体地，本专利技术提供了式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐，其中，所述氨基丁三醇盐，特别是氨基丁三醇盐的晶型A，可以明显改善了化合物的稳定性和药代动力学等性质，从而具有更优良的成药性。
[0008]具体而言，本专利技术涉及式(I)所示化合物的盐，以及包含所述化合物的盐的药物组合物，还涉及它们在制备用于治疗或预防HIF相关和/或EPO相关的疾病的药物中的用途。本专利技术所述的盐或其晶型还可以为溶剂化物形式，例如水合物形式。
[0009]一方面，本专利技术提供了一种式(I)所示化合物的盐；
[0010][0011]在一些实施方案中，本专利技术所述式(I)所示化合物的盐包括但不限于，钠盐、钾盐、镁盐、乙醇胺盐、氨基丁三醇盐、咪唑盐、精氨酸盐、二乙胺基乙醇盐、N,N
‑
二甲基乙醇胺盐、乙二胺盐或二乙胺盐等。
[0012]在一些实施方案中，本专利技术所述式(I)所示化合物的盐为式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐。
[0013]在一些实施方案中，本专利技术所述式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐为式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐的晶型A。
[0014]在一些实施方案中，本专利技术所述式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：4.99
±
0.2
°
,9.13
±
0.2
°
,12.15
±
0.2
°
,23.58
±
0.2
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和27.73
±
0.2
°
。
[0015]在另一些实施方案中，本专利技术所述式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：4.99
±
0.2
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,9.13
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0.2
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,14.95
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,23.58
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,26.36
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0.2
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,27.73
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0.2
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和30.20
±
0.2
°
。
[0016]在另一些实施方案中，本专利技术所述式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：4.99
±
0.2
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,8.36
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,9.13
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0.2
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,10.21
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,13.76
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本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：4.99
±
0.2
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,9.13
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,12.15
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和27.73
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；2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰4.99
±
0.2
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,9.13
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,27.73
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和30.20
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。3.根据权利要求1或2所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：4.99
±
0.2
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,8.36
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0.2
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,9.13
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,18.33
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,19.95
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,20.63
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0.2
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,21.00
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0.2
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈亮，王晓军，左应林，宗乔，单岳峰，陈小舟，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：