化合物、脂质体及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种化合物、脂质体、制备脂质体的方法、药物载体、药物组合物以及药物组合物在治疗或预防高血脂症及其相关疾病中的用途。所述化合物具有式(I)所示的结构，且可作为脂质体和药物载体，可负载带有负电的药物活性成分，并将药物活性成分送呈至细胞内并有效从内涵体中逃逸至胞浆，利于所负载的药物活性成分发挥药效，且具有毒性低和稳定性高等优点。点。

【技术实现步骤摘要】
化合物、脂质体及其用途
[0001]优先权信息
[0002]本申请要求申请日为2021年5月20日、国际申请号为PCT/CN2021/094937的PCT专利申请的优先权，并将其全部内容通过引用结合在本申请中。


[0003]本专利技术属于生物医药领域，具体地，涉及化合物、脂质体、药物载体及它们的用途、制备脂质体的方法、药物组合物及用途。

技术介绍

[0004]核酸类分子，例如siRNA、mRNA等是非常有潜力的药物分子，他们需要进入细胞内发挥作用。然而核酸类分子本身是大分子量、高负电性、易降解的化合物，自身不能够进入细胞。因此需要合适的递送载体将其携带转染进入细胞，或体内组织中。
[0005]脂质体已经被证明是一种有效的核酸载体，由脂质体包裹的siRNA药物Onpattro已经上市。随着核酸类药物，特别是siRNA药物、mRNA药物等研究的进展，对核酸药物载体的具有持续研究需求，包括研究靶向不同细胞类型和组织类型的脂质体，更好的保护核酸不被酶降解，或更好的在细胞内释放的脂质体，更低毒性，易于生物降解的脂质体等。
[0006]因此，需要研发一种稳定性高、毒性低、易于生物降解的脂质体。

技术实现思路

[0007]本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。
[0008]为此，在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐，
[0009][0010]其中，X、Y、R1、R2、R3具有如本专利技术所述定义。
[0011]根据本专利技术的实施例，各X和Y分别各自独立地选自
‑
CH2‑
或
‑
CO
‑
；X和Y不同时为
‑
CH2‑
或
‑
CO
‑
，其中，各X相同或不同，各Y相同或不同；R2选自H、任意取代的C1
‑
C20烷基、任意取代的C1
‑
C20 烯基或任意取代的C1
‑
C20炔基；R3选自H、任意取代的C1
‑
C20烷基、任意取代的C1
‑
C20烯基或任意取代的C1
‑
C20炔基，其中，取代基团各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2；R1选自选自其中n为选自0
‑
10的整数，Z选自R4选自任意取代的C4
‑
C20 烷基、任意取代的C4
‑
C20烯基或任意取代的C4
‑
C20炔基，其中，取代基团各自独立地选自H、F、Cl、 Br、CN、NO2。
[0012]根据本专利技术的实施例，R2选自H、任意取代的C1
‑
C20烷基、任意取代的C1
‑
C20烯基、任意取代的C1
‑
C20炔基或R1，R3选自H、任意取代的C1
‑
C20烷基、任意取代的C1
‑
C20烯基、任意取代的C1
‑
C20 炔基或R1，其中，取代的基团各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2。
[0013]根据本专利技术的实施例，R2选自H、CH3‑
或R1；R3选自H或R1；R1选自选自其中n为选自1
‑
5的整数，Z选自R4选自C4
‑
C20烷基、C4
‑
C20 烯基或C4
‑
C20炔基，其中，所述C4
‑
C20烯基含有1
‑
3个双键，所述C4
‑
C20炔基含有1
‑
3个三键。
[0014]根据本专利技术的实施例，R4选自C5
‑
C15烷基、C5
‑
C15烯基，其中，所述C5
‑
C15烯基含有1
‑
3个双键。
[0015]根据本专利技术的实施例，R1、R2和R3相同；R4选自C10
‑
C15烷基、C10
‑
C15烯基，其中，所述C10
‑
C15 烯基含有1
‑
3个双键。
[0016]根据本专利技术的实施例，所述化合物具有以下其中之一的结构：
[0017][0018]根据本专利技术的实施例，化合物骨架包含4个胺基的骨架主链结构和多个支链烷基或取代烷基结构。在骨架主链上，各个胺基由烷基或酰基连接，其中至少有两个酰基，这降
低了化合物的碱性，降低了烷胺基碱性对支链包含的酯基的化学稳定性影响，并且降低了化合物的正电性，有利于降低脂质体所带的正电性，同时，酰胺键增强了在体内的可代谢性，避免化合物在体内的蓄积。此外，专利技术人经过大量实验发现，若骨架主链结构中含有四个酰胺基，即为该骨架主链结构中没有烷氨基，会导致其电性大幅降低，使其与核酸结合能力变弱，对核酸负载力变差。
[0019]在本专利技术的第二方面，本专利技术提出了上述化合物在制备脂质体中的用途。根据本专利技术的实施例，上述化合物为含胺脂质化合物，具有可离子化性质，可用于制备脂质体。
[0020]根据本专利技术的实施例，上述化合物可以聚合物形式制备脂质体；上述化合物可与其他物质形成共价连接制备脂质体；上述化合物可与其他物质发生化学反应制备脂质体。根据本专利技术的实施例，上述化合物制备脂质体的具体方式不受限制，使用上述化合物制备脂质体，脂质体中含有上述化合物全部或部分结构即视为本专利技术的用途。
[0021]在本专利技术的第三方面，本专利技术提出了一种脂质体。根据本专利技术实施例的脂质体由本专利技术第一方面所提出的化合物制成，脂质体可以通过脂质双分子层的流动作用将加入的待负载物质包裹在内，包封效果良好，可使负载物质有效进入细胞并从内涵体中逃逸至胞浆。
[0022]根据本专利技术的实施例，上述化合物可与疏水性脂质和/或双亲性脂质通过自组装形成脂质体。
[0023]根据本专利技术的实施例，脂质体进一步包括疏水性脂质、双亲性脂质、缓冲试剂和/或有机溶剂，所述双亲性脂质包括选自中性脂质、阳离子脂质和PEG
‑
脂质的至少之一，所述疏水性脂质包括固醇。
[0024]根据本专利技术的实施例，所述中性脂质包括选自下列至少之一：二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、磷脂酰胆碱(POPC)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、焦碳酸二乙酯(DEPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)和蛋黄卵磷脂(EPC)。
[0025]根据本专利技术的实施例，所述阳离子脂质选自下列至少之一：溴化三甲基
‑
2,3
‑
二油酰氧基丙基铵 (DOTAP)、氯化三甲基
‑
2,3
‑
二油烯氧基丙基铵(DOTMA)、双十二烷基二甲基溴化铵(DDAB)、三氟乙酸二甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐，其中，各X和Y分别各自独立地选自
‑
CH2‑
或
‑
CO
‑
；X和Y不同时为
‑
CH2‑
或
‑
CO
‑
，其中，各X相同或不同，各Y相同或不同；R2选自H、任意取代的C1
‑
C20烷基、任意取代的C1
‑
C20烯基或任意取代的C1
‑
C20炔基，R3选自H、任意取代的C1
‑
C20烷基、任意取代的C1
‑
C20烯基或任意取代的C1
‑
C20炔基，其中，取代的基团各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2；R1选自其中n为选自0
‑
10的整数，Z选自Z选自R4选自任意取代的C4
‑
C20烷基、任意取代的C4
‑
C20烯基或任意取代的C4
‑
C20炔基，其中，取代的基团各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2选自H、任意取代的C1
‑
C20烷基、任意取代的C1
‑
C20烯基、任意取代的C1
‑
C20炔基或R1，R3选自H、任意取代的C1
‑
C20烷基、任意取代的C1
‑
C20烯基、任意取代的C1
‑
C20炔基或R1，其中，取代的基团各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2；任选地，R2选自H、CH3‑
或R1；R3选自H或R1；R1选自其中n为选自1
‑
5的整数，Z选自Z选自R4选自C4
‑
C20烷基、C4
‑
C20烯基或C4
‑
C20炔基，其中，所述C4
‑
C20烯基含有1
‑
3个双键，所述C4
‑
C20炔基含有1
‑
3个三键。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4选自C5
‑
C15烷基、C5
‑
C15烯基，其中，所述C5
‑
C15烯基含有1
‑
3个双键。4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，R1、R2和R3相同；R4选自C10
‑
C15烷基、C10
‑
C15烯基，其中，所述C10
‑
C15烯基含有1
‑
3个双键。5.根据权利要求4所示的化合物，其特征在于，所述化合物具有以下其中之一的结构：
6.权利要求1～5任一项所述的化合物在制备脂质体中的用途。7.一种脂质体，其特征在于，所述脂质体由权利要求1～4任一项所述的化合物制成。8.根据权利要求7所述的脂质体，其特征在于，进一步包括选自下列至少之一：疏水性脂质、双亲性脂质、缓冲试剂和有机溶剂，其中，所述双亲性脂质包括选自中性脂质、阳离子脂质和PEG
‑
脂质的至少之一，所述疏水性脂质选自固醇；任选地，所述中性脂质包括选自下列至少之一：二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰胆碱、焦碳酸二乙酯、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和蛋黄卵磷脂；任选地，所述阳离子脂质选自下列至少之一：溴化三甲基
‑
2,3
‑
二油酰氧基丙基铵、氯化三甲基
‑
2,3
‑
二油烯氧基丙基铵、双十二烷基二甲基溴化铵、三氟乙酸二甲基
‑
2,3
‑
二油烯氧基丙基
‑2‑
(2
‑
精胺甲酰氨基)乙基铵、溴化三甲基十二烷基铵、溴化三甲基十四烷基铵、溴化三甲基十六烷基铵、溴化二甲基
‑2‑
羟乙基
‑
2,3
‑
二油酰氧基丙基铵、溴化二甲基
‑2‑
羟乙基
‑
2,3
‑
二油烯氧基丙基铵、溴化二甲基
‑3‑
羟丙基
‑
2,3
‑
二油烯氧基丙基铵、溴化二甲基
‑4‑
羟丁基
‑
2,3
‑
二油烯氧基丙基铵、溴化二甲基
‑5‑
羟戊基
‑
2,3
‑
二油烯氧基丙基铵、溴化二甲基
‑2‑
羟乙基
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄渊余，黄金宇，胡泊，
申请(专利权)人：北京理工大学，
类型：发明
国别省市：