微粒生产平台、生产微粒的方法和药物组合物技术

本发明专利技术包括用于生产微粒及其药物组合物的设备和方法。该设备和方法依赖于连续喷墨(CIJ)打印，以在提高的速率下提供高质量微粒。以在提高的速率下提供高质量微粒。以在提高的速率下提供高质量微粒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】微粒生产平台、生产微粒的方法和药物组合物


[0001]本专利技术涉及微粒生产平台、生产微粒的方法、微粒和药物组合物。特别地，本专利技术涉及通过连续喷墨打印生产聚合物微粒。

技术介绍

[0002]已知的流体递送系统是按需滴落式喷射系统(DOD)，其仅使用通常在打印头中以热或压电方式产生的压力脉冲来从喷嘴分配液滴。
[0003]DOD的一个问题是它在打印头中需要精确负压控制，以防止喷射液体时的虹吸效应。这本身产生了许多其他缺点。
[0004]第一，需要启动步骤，这会浪费时间和典型阵列中大约10
‑
25mL的液体。
[0005]第二，当DOD打印机头处于负压状态时，存在将空气吸入DOD打印机头中的风险，使得DOD打印机头在被重新启动之前无法工作。
[0006]第三，为了保持DOD打印头处的负压，必须在上游的单个储器中提供液体，因为在打印头的上游无法使用连续流动或在线混合(in
‑
line mixing)。这将DOD限制为批量生产，并且使得难以处理不稳定的混合物，因为它们需要预混合，并在储器中放置延长的时间段。
[0007]另一个问题是DOD压电系统的启停特性会产生堵塞风险，这导致阵列中的系统“退出”。
[0008]此外，DOD具有固有的最大工作粘度，高于该粘度时，很难以中高频来喷射流体液滴。在高粘度下观察到不一致的喷射和多分散液滴，这导致多分散微球。
[0009]Optimμm和Stratμm是已知的替选压电驱动微粒和微囊形成技术。它们使用两流体或三流体振动喷嘴配置，其中外部共流轴向“载体”流束减小了内部射流直径。压电致动器(非产品接触)在喷嘴出口处引起液滴破裂，以形成单分散微液滴。三流体振动喷嘴配置提供同轴的内核/API流和外壳流，使得在从振动喷嘴喷射时形成微囊。
[0010]Optimμm是一个技术平台(Orbis Biosciences，堪萨斯城，美国)，用于通过压电驱动液滴破碎的形式生成微球和微囊。Optimμm使用水载体流束将粒径降至75μm。Optimμm通常采用两种液体的同轴层流；内核相和外壳相。壳相是以熔融状态提供的疏水性、低熔点蜡状材料。壳相还可以包含对pH有响应的第二材料(即不溶于高于pH5.0的水中)。这两个液相由空气或氮气的载体流束推动，以形成射流。由于壳相的升高的温度，Optimμm仅适用于热稳定的API。
[0011]Stratμm(Orbis Biosciences，Kansas City，USA)使用氮气载体流束将微粒尺寸降至10μm。Stratμm通常采用油/水乳液，其中生物相容性聚合物(如，PLGA)溶解在与水不混溶的有机溶剂相中。聚合物相穿过喷嘴利用同轴水性载体流束喷出。这导致液滴，而不是成品颗粒。液滴仍然需要经由溶剂蒸发和随后的冻干来硬化，以去除有机溶剂。因此，Stratμm是一种与本专利技术不同的增强乳液技术。
[0012]对于具有改进的效率、产量和可靠性的微粒生产平台和生产微球的方法仍然存在未满足的需求。本专利技术解决了这些和其他需要。

技术实现思路

[0013]概括地说，本专利技术涉及一种用于生产聚合物微粒的设备和方法，其中一个或多个打印头装置各自被配置为将液滴(分散相)连续分配到第二液体流束(连续相)中。本专利技术人已经惊奇地发现聚合物微粒可以通过连续喷墨(CIJ)打印生产，而不会影响到质量。最初认为CIJ打印方法中涉及的速度会导致所喷射液滴的较大变形，其在快速溶剂萃取后，会导致类似的畸形聚合物微粒。然而，本专利技术的配置避免了这种潜在问题。CIJ打印设备和方法能够处理粘性液体，而不会遭受喷射不一致或多分散微球的影响。
[0014]此外，在使用不稳定的液体混合物(例如，包括温度、pH或化学敏感API的液体混合物)的情况下，CIJ打印设备和方法允许上游在线混合，以便在加工前即时形成任何的不稳定混合物。这意味着不稳定的液体混合物在经历微粒形成之前存在尽可能短的时间。其他优点在于它无需冷却以防止不稳定混合物的分解，并减少对非常高纯度试剂源的依赖。它还通过减少杂质的量而提高了最终微粒的整体质量。
[0015]本专利技术人发现，采用CIJ提供了高频液滴生成、简单的控制系统、清洁制造的适用性和相对较低的生产成本。
[0016]如本文中详细描述的，在CIJ模式下运行的所述液滴发生器或每个液滴发生器通过如下方式以高频产生连续的液滴流束，即使用连续压力将分散相带到喷射点，在喷射点处，通过在施加的电场内的压电晶体畸变产生的声波将分散相分解为液滴流束。压电晶体的畸变导致打印喷嘴振动，通过一种称为“瑞利不稳定性”的现象将溶液流分解成离散的微球。连续压力优选为正压力。可以通过泵(诸如往复泵或蠕动泵)将连续压力施加到分散相。可替代地，通过气体(例如，氮气)的过压来施加连续压力。
[0017]因此，在本专利技术的第一方面，提供了一种用于生产固体聚合物微粒的设备，该设备包括打印头装置，该打印头装置具有：
[0018]连续液滴发生器，其用于通过连续喷墨方法形成第一液体的液滴；和
[0019]喷嘴，其用于形成第二液体的射流，
[0020]其中，连续液滴发生器和喷嘴相对于彼此布置成使得：在使用中，来自连续液滴发生器的液滴穿过气体，进入到第二液体的射流中。
[0021]在一些情况下，该设备包括在连续液滴发生器上游的在线混合器，该混合器被配置为混合两种或更多种组分以形成第一液体，例如，两种、三种、四种、五种或六种组分。优选地，混合器是静态在线混合器。
[0022]在一些情况下，连续液滴发生器被配置为以2m/s或更高的速度喷射第一液体的液滴，例如，以5m/s、10m/s或20m/s或更高的速度。优选地，速度为30m/s或更小，例如，25m/s、20m/s或15m/s或更小。
[0023]在一些情况下，连续液滴发生器包括至少一个可操作以产生液滴的压电部件。压电部件可以是纵向致动器、剪切致动器、管致动器或收缩致动器。优选地，压电部件是纵向致动器。优选地，压电部件设置在具有微米大小孔口的腔室中，由压电部件产生的液滴可以通过该孔口喷射。
[0024]在一些情况下，压电部件被配置为通过在施加的电场内的压电晶体畸变产生声波，从而使喷嘴振动，并且通过已知为“瑞利不稳定性”的现象将连续流分解成离散的液滴.
[0025]在一些情况下，该设备包括信号发生器，该信号发生器可操作以向压电部件提供
电场。
[0026]在一些情况下，压电部件包括配置为不超过55℃的加热器。加热器可以是电加热器。替代地，加热器可以是加热块，其是实心的或者填充有导热流体。加热器可以配置为不超过50℃，例如，45℃、40℃或35℃。加热器可以配置为超过35℃，例如，40℃、45℃或50℃。加热器在处理粘性液体时很有用。为了处理大多数粘性液体，单喷嘴DOD压电头需要>70℃的工作温度，而DOD压电阵列需要大约>60℃，但目前的CIJ打印设备可以在50℃或更低温度下正常工本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于生产固体聚合物微粒的设备，所述设备包括打印头装置，所述打印头装置具有：连续液滴发生器，所述连续液滴发生器用于通过连续喷墨方法形成第一液体的液滴；以及喷嘴，所述喷嘴用于形成第二液体的射流，其中，所述液滴发生器和所述喷嘴相对于彼此布置成使得：在使用中，来自液滴发生器的液滴穿过气体进入到所述第二液体的射流中。2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述设备包括位于所述连续液滴发生器上游的在线混合器，用于混合两种或更多种组分以形成所述第一液体。3.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述连续液滴发生器被配置为以2m/s或更高的速度喷射所述第一液体的液滴。4.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述连续液滴发生器包括能操作以产生液滴的压电部件。5.根据权利要求4所述的设备，其中，所述压电部件被配置为通过在施加的电场内的压电晶体畸变产生声波，使得所述喷嘴振动，并且所述连续流通过已知为“瑞利不稳定”的现象分解成离散液滴。6.根据权利要求4或权利要求5所述的设备，还包括信号发生器，所述信号发生器能操作以向所述压电部件提供电场。7.根据权利要求4至6中任一项所述的设备，其中，所述压电部件包括配置为不超过55℃的加热器。8.根据权利要求7所述的设备，其中，所述加热器被包含在所述压电部件内，使得所述加热器在使用时不直接接触所述第一液体。9.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述连续液滴发生器为喷墨打印头的形式。10.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述连续液滴发生器和所述喷嘴布置成使得：在使用中，所述第一液体的液滴和所述第二液体的射流以大于0
°
并且小于90
°
的角度相遇。11.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述连续液滴发生器能操作以产生具有在1至100pL范围内的单个液滴体积的液滴。12.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述连续液滴发生器能操作来以大于100kHz的频率产生液滴。13.根据前述权利要求中任一项所述的设备，还包括微粒接收装置，所述微粒接收装置用于接收分散在液体的射流中的固体微粒。14.根据前述权利要求中任一项所述的设备，还包括温度调节器，所述温度调节器用于控制进入所述液滴发生器的液体的温度和/或进入所述喷嘴的液体的温度。15.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述喷嘴被布置成使得：在使用中，所述射流在侧向上被引导，以限定在所述液滴发生器的下方通过的水平线或弧线。16.根据权利要求1至14中任一项所述的设备，其中，所述喷嘴和所述液滴发生器被布置成使得所述喷嘴的射流和所述液滴的流束均被基本上侧向地喷射通过所述气体，从而所
述射流和所述流束在预定点处结合。17.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，当以出口的中心到中心测量时，相邻的液滴发生器的出口以5至25mm之间的距离间隔开。18.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述连续液滴发生器相对于所述喷嘴定位，使得液滴从液滴发生器的出口到所述射流的行进距离在2到10mm的范围内。19.根据前述权利要求中任一项所述的设备，所述设备包括多个打印头装置。20.根据权利要求19所述的设备，其中，所述液滴发生器的所述喷嘴以相等的间隔间隔开。21.根据权利要求19或权利要求20所述的设备，其中，所述多个打印头装置被平行布置，使得每个所述液滴被平行喷射，并且每个所述射流被平行提供。22.一种生产固体微粒的方法，所述方法包括：提供包含溶质和溶剂的第一液体，所述溶质包含生物相容性聚合物，所述第一液体中的聚合物的浓度可选地为至少10％w/v，“w”是所述聚合物的重量，并且“n”是溶剂的体积，提供连续液滴发生器，所述连续液滴发生器能操作以通过连续喷墨方法产生液滴，提供相应的第二液体的射流，使得所述液滴发生器形成所述第一液体的液滴，使所述液滴通过气体，与所述第二液体的射流接触，以便使所述溶剂离开液滴，从而形成固体微粒，其中所述溶剂在所述第二液体中的溶解度是每100mL第二液体至少5g溶剂，所述溶剂能够与所述第二液体基本上混溶。23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述第一液体是通过在线混合在所述液滴发生器的上游制备的混合物。24.根据权利要求22或权利要求23所述的方法，其中，所述第一液体包含两种组分，所述两种组分在标准温度和压力下具有两小时或更短的反应半衰期。25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：MIDA科技医药威尔士有限公司，
类型：发明
国别省市：