一种2,3-二氢苯并呋喃基取代的1H-吲唑类化合物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种2,3

【技术实现步骤摘要】
一种2,3
‑
二氢苯并呋喃基取代的1H
‑
吲唑类化合物及其制备和应用


[0001]本专利技术属于医药化学
，尤其涉及一种N
‑
取代(3
‑
((6
‑
(2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑5‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)氨基)苯甲酰胺类结靶向FGFR 1小分子抑制剂及其制备和抗肿瘤活性的应用。

技术介绍

[0002]近十几年来，靶向治疗成为癌症治疗的研究热点之一，在靶向治疗中，酪氨酸激酶家族与肿瘤的发病有着密切的关系，蛋白激酶参与调节对细胞生长、增殖和生存至关重要的信号网络。在酪氨酸激酶家族中，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)备受关注。第一代EGFR抑制剂如吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)治疗NSCLC患者一段时间后，不少患者都产生了对EGFR
‑
TKI的耐药。
[0003]EGFR
‑
TKI的耐药过程，触发了其他促增殖的受体酪氨酸激酶信号通路的激活。如FGFR和ALK通路。
[0004]成纤维生长因子受体(Fibroblast growth factor receptor，FGFRs)介导的信号通路，不仅对于正常细胞的增殖、分化发挥作用，对于肿瘤细胞的生长和转移更是发挥重要的调节作用。FGFRs作为重要的抗肿瘤药物作用靶点，其小分子抑制剂的研发受到越来越多的重视。
[0005]在FGFR的四种类型中，FGFR1与肺癌关系最密切。大量体外研究和独立实验表明在非小细胞肺癌中存在FGFR1的基因扩增和FGFR1的过表达。在一项对59个非小细胞肺癌病人的肿瘤组织和癌旁组织的定量RT
‑
PCR实验中发现，肿瘤组织FGFR1的转录活性是癌旁组织的两倍多。吉非替尼耐药会激活FGFR通路(FGF2
‑
FGFR1)。揭示FGF/FGFR的自分泌环的活化是促进阿法替尼耐药细胞存活和生长的补偿机制。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种2,3
‑
二氢苯并呋喃基取代的1H
‑
吲唑类化合物及其制备和抗肿瘤活性的应用，该N
‑
取代(4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
苯基
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
胺类靶向FGFR 1抑制剂对FGFR 1具有较高的抑制活性，可以作为一种潜在的抗肿瘤药物。
[0007]本专利技术采用如下技术方案：
[0008]一种2,3
‑
二氢苯并呋喃基取代的1H
‑
吲唑类化合物靶向FGFR1小分子抑制剂，化学结构如下：
[0009][0010]其中：R1基团可以选自下列任一取代基团
[0011][0012]R2可以选自H或Boc中的任意一种；以上R1、R2的取代基可以任意组合。
[0013]进一步地，所述的2,3
‑
二氢苯并呋喃基取代的1H
‑
吲唑类化合物靶向DDR1小分子抑制剂为化合物DC1
‑
DC13中的一种，DC1
‑
DC13中的R2如表1
‑
1所示：
[0014]表1
‑
1化合物DC1
‑
DC13结构与产率
[0015]化合物R2DC1N
‑
(2
‑
(diethylamino)ethyl)DC2N
‑
(3
‑
(4
‑
methylpiperazin
‑1‑
yl)phenylDC3Furan
‑2‑
carboxamideDC44
‑
(4
‑
ethylpiperazin
‑1‑
yl)benzamideDC5N
‑
(4
‑
(4
‑
ethylpiperazin
‑1‑
yl)benzyl)DC64
‑
methylpiperidineDC74
‑
ethylpiperazineDC82
‑
formyl
‑
1H
‑
pyrrole
‑1‑
carboxamideDC9(4
‑
fluorobenzyl)ureaDC101
‑
phenylpiperidineDC114
‑
methoxybenzenesulfonamideDC124
‑
methylpiperazine
‑1‑
sulfonamideDC133
‑
phenylpropanamide
[0016]进一步的，所述的化合物为化合物DC4，化学结构如下：
[0017][0018]本专利技术还提供了一种所述的2,3
‑
二氢苯并呋喃基取代的1H
‑
吲唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0019]DC1,2,4合成步骤
[0020](1)中间体1的合成：步骤一：取一干净且干燥的50mL圆底烧瓶，放入搅拌子。将2g(10.15mmol)6
‑
溴吲唑溶于20mL的无水THF，在冰浴下多次少量加入2.28g(20.30mmol)KOtBu，活化10分钟后再加入3.9g(15.37mmol)碘单质。在冰浴下继续反应。步骤二：用TLC监测反应进程判断反应终点，反应时间一般为2h。反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，EtOAc萃取(3
×
40mL)，萃取液用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩，硅胶柱层析进一步纯化得中间体1。直接用于下一步。
[0021](2)中间体2的合成：步骤一：取一干净且干燥的50mL圆底烧瓶，放入搅拌子。将2g(6.21mmol)中间体1溶于20mL的无水THF，加入1.7mL(7.45mmol)二碳酸二叔丁酯和76mg(0.621mmol)DMAP。在室温下搅拌反应。步骤二：用TLC监测反应进程判断反应终点，反应时间一般为2h。反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，EtOAc萃取(3
×
40mL)，萃取液用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩，硅胶柱层析进一步纯化得中间体2。
[0022](3)中间体3的合成：步骤一：取一干净且干燥的50mL双颈瓶，放入搅拌子。称取1.4g(3.32mmol)中间体2，680mg N
‑
乙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,3
‑
二氢苯并呋喃基取代的1H
‑
吲唑类化合物，其特征在于，具有下列通式：其中：R1基团可以选自下列任一取代基团R2可以选自H或Boc中的任意一种；以上R1、R2的取代基可以任意组合；波浪线表示取代位置；R3选自C1～C6烷基。2.根据权利要求1所述的2,3
‑
二氢苯并呋喃基取代的1H
‑
吲唑类化合物，其特征在于，R3选自甲基、乙基或者丙基。3.根据权利要求1所述的2,3
‑
二氢苯并呋喃基取代的1H
‑
吲唑类化合物，其特征在于，所述化合物为化合物DC1～DC13中的一种，化合物DC1～DC13的具体结构式如下：
4.一种如权利要求1所述的2,3
‑
二氢苯并呋喃基取代的1H
‑
吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，(1)中间体1的合成：步骤一：将6
‑
溴吲唑溶于无水THF，在冰浴下多次少量加入KOtBu，活化5～15分钟后再加入碘单质，在冰浴下继续反应；步骤二：用TLC监测反应进程判断反应终点，反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，EtOAc萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩，硅胶柱层析进一步纯化得中间体1，直接用于下一步；(2)中间体2的合成：步骤一：将中间体1溶于无水THF，加入二碳酸二叔丁酯和DMAP；在室温下搅拌反应；步骤二：用TLC监测反应进程判断反应终点，反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，EtOAc萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩，硅胶柱层析进一步纯化得中间体2；(3)中间体3的合成：步骤一：将中间体2，N
‑
乙基哌嗪苯胺，P...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶发青，陈波，杜宗轩，屠思军，杨小娇，孙艳亭，刘志国，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：