使用灭活的修饰的痘苗病毒安卡拉作为实体肿瘤的单一免疫疗法或与免疫检查点阻断剂组合制造技术

本公开涉及有感染能力但非复制的灭活修饰的痘苗安卡拉(MVA)及其作为免疫治疗单独或与免疫检查点阻断剂组合用于治疗恶性实体瘤的用途。具体实施方案涉及在被诊断患有实体恶性肿瘤的受试者中诱导免疫应答。性肿瘤的受试者中诱导免疫应答。性肿瘤的受试者中诱导免疫应答。

【技术实现步骤摘要】
使用灭活的修饰的痘苗病毒安卡拉作为实体肿瘤的单一免疫疗法或与免疫检查点阻断剂组合
[0001]本申请是申请日为2016年2月25日、申请号为201680023964.5、专利技术名 称为“使用灭活的非复制型的修饰的痘苗病毒安卡拉(MVA)作为实体肿瘤的单 一免疫疗法或与免疫检查点阻断剂的组合”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关应用
[0003]本申请要求于2015年2月25日提交的美国临时申请No.62/ 120,862的优先权。该临时申请的全部公开内容通过引用整体并入本文。
[0004][0005]专利

[0006]本专利技术一般涉及肿瘤学，病毒学和免疫治疗领域。更具体地说，它 涉及使用痘病毒，特别是具有灭活的修饰的痘苗病毒安卡拉病毒(“灭 活的MVA”)，其具有感染能力但是不能复制的，并且已经通过例如热 或紫外线(UV)照射进一步修饰。这种灭活的MVA可以作为免疫治 疗剂用作治疗癌症，作为单一疗法或与免疫检查点阻断疗法的组合作为 联合疗法。
[0007]背景
[0008]免疫系统和癌症
[0009]恶性肿瘤本身对常规治疗具有抵抗力，并呈现出显着的治疗挑战。 免疫治疗已成为不断发展的研究领域，也是治疗某些类型癌症的另一种 选择。免疫治疗方法取决于免疫系统可能被刺激以辨别肿瘤细胞，并将 其靶向用于破坏的原理。
[0010]许多研究支持免疫系统成员在癌症进展中的不同存在的重要性[1]。 临床数据表明，肿瘤浸润淋巴细胞的高密度与临床结局改善有关[2]。 已经报道了各种类型的癌症，包括黑色素瘤，卵巢癌，头颈部癌，乳腺 癌，尿路上皮癌，结肠直肠癌，肺癌，肝细胞癌，胆囊癌和食管癌中的 淋巴细胞浸润和患者存活之间的相关性[3]。肿瘤免疫浸润包括巨噬细 胞，树突状细胞(DC)，肥大细胞，天然杀伤(NK)细胞，初始和记 忆性淋巴细胞，B细胞和效应T细胞(T淋巴细胞)，主要负责识别由 肿瘤细胞表达的抗原，随后由T细胞破坏肿瘤细胞。
[0011]尽管由癌细胞呈递抗原和可潜在地与肿瘤细胞反应的免疫细胞的 存在，但在许多情况下，免疫系统不被激活。这种现象的关键是肿瘤通 过胁迫免疫系统的细胞来免疫免疫应答来抑制免疫系统的其他细胞。例 如，CD4
+
T细胞具有分化成具有抑制活化的T细胞的能力的T调节 (Treg)细胞的能力。此外，癌细胞可能损害CD8
+
T细胞效应子功能， 导致逃避抗肿瘤免疫应答。最后，肿瘤微环境的局部免疫抑制性质以及 免疫编辑可导致不表达靶抗原的癌细胞亚群的逃逸。这样，找到可以保 护和/或恢复免疫系统的抗肿瘤活性的方法是至关重要的。
[0012]已经确定I型IFN在宿主抗肿瘤免疫中起重要作用[4]。IFNAR1 缺失小鼠在肿瘤细胞植入后更容易发生肿瘤。自发性肿瘤特异性T细 胞引发在IFNAR1缺陷小鼠中也是缺失的
[5,6]。更多最近的研究表明， 细胞溶质DNA感测途径(DNA
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sensing pathway)在先天免疫系统识别肿 瘤衍生的DNA中是重要的。反过来，这导致抗肿瘤CD8
+
T细胞免疫的 发展[7]。该途径也在辐射诱导的抗肿瘤免疫中起重要作用[8]。
[0013]黑色素瘤
[0014]黑色素瘤是最致命癌症之一，是美国和全球增长最快的癌症。自 1980年以来，年轻白人妇女的发病率增加了50％，主要是由于阳光照 射过多和使用日晒床。根据美国癌症协会的数据，美国将有大约76,380 人被诊断患有黑色素瘤，预计2016年将有10,130人(或每小时1人) 死于黑色素瘤。在大多数情况下，晚期黑色素瘤对常规治疗有抗性，包 括化疗和放射。结果，转移性黑色素瘤患者的预后很差，预期寿命只有 6～10个月。发现大约50％的黑色素瘤在BRAF(一种关键的肿瘤促进 基因)中具有突变，为该疾病的靶向治疗打开了大门。BRAF抑制剂 的早期临床试验显示出显着的，但不幸的是，在具有BRAF突变的黑 色素瘤患者中不可持续的反应。因此，迫切需要这些患者的替代治疗策 略，以及无BRAF突变的黑色素瘤患者。
[0015]人类病理资料表明，黑色素瘤病变中T细胞浸润的存在与患者生存 期较长有关[9]。免疫系统在免疫黑色素瘤保护方面的重要性进一步得 到免疫治疗部分成功的支持，如免疫激活剂IFN
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α2b和IL
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2[10]以及转 移性黑色素瘤患者对免疫检查点封锁的前所未有的临床反应包括单独 或组合使用的抗CTLA
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4和抗PD
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1/PD
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L1[11
‑
17]。然而，许多患者不 对免疫检查点阻断单一疗法有反应。添加病毒治疗可能会克服对免疫检 查点阻断的抵抗力，这得到动物肿瘤模型的支持[18]。
[0016]痘病毒
[0017]痘病毒，例如基因工程化痘苗病毒，在转移癌症的溶瘤治疗中处于 前列[19]。牛痘病毒是具有快速生命周期的大型DNA病毒[20]。痘病毒 非常适合作为载体在癌细胞中表达多种转基因，从而提高治疗效果 [21]。临床前研究和临床试验已经证明使用溶瘤牛痘病毒和其他痘病毒 治疗常规治疗难治的晚期癌症的疗效[22
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24]。基于痘病毒的溶瘤治疗具 有通过细胞裂解，细胞凋亡和坏死组合杀死癌细胞的优点。它还触发有 助于把免疫细胞召集到肿瘤和发展抗肿瘤适应性免疫应答的先天免疫 感测途径(sensing pathway)。目前在临床试验中的溶瘤牛痘菌株(例如 JX
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594)使用具有胸苷激酶缺失的野生型牛痘来增强肿瘤选择性，并且 通过转基因如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM
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CSF)的表达来刺激 免疫反应[21]。然而许多研究表明，野生型牛痘对抗原呈递细胞(APC) 具有免疫抑制作用[25
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28]，因此增加了肿瘤本身的免疫抑制和免疫吸收 作用。
[0018]痘病毒非常擅长通过编码阻断这些途径的细胞外和细胞内成分的 蛋白质来回避和拮抗多种先天免疫信号通路[29]。改良的痘苗病毒安卡 拉(MVA)是通过在鸡胚胎成纤维细胞中连续传代而开发的减毒痘苗 病毒。MVA具有31
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kb的亲本痘苗基因组的缺失，并在世卫组织赞助 的天花根除运动中成功用作疫苗[30
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32]。对MVA作为针对艾滋病毒， 结核病，疟疾，流感和冠状病毒以及癌症的疫苗载体进行了深入研究 [33
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38]。
[0019]MVA具有包括K1L，N1L和A52R在内的几种细胞内免疫调节基 因的缺失或截短，其涉及调节先天免疫应答[39
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46]。另一方面，MVA 保留编码双功能Z
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DNA/dsRNA结合蛋白的E3L基因，一种关键的痘 苗毒力因子[47
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55]。已经表明，人单核细胞衍生的树突状细胞的MVA 感染导致DC激活[56]。Waibler等人[57]报本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗患有一种或多种实体恶性肿瘤的受试者的方法，所述方法包括将灭活的修饰的牛痘安卡拉(灭活的MVA)递送至肿瘤细胞，从而治疗肿瘤。2.权利要求1的方法，其中所述量对于达成以下的一个或多个是有效的：g、诱导受试者的免疫系统发起抗肿瘤免疫应答；h、减少肿瘤的大小；i、根除肿瘤；j、抑制肿瘤生长；k、抑制肿瘤转移；和l、减少或根除转移性肿瘤。3.权利要求2的方法，其中所述肿瘤包括位于灭活的MVA递送位点的肿瘤，或同时位于受试者体内的所述部位和其它部位的肿瘤。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中所述免疫应答包含以下一个或多个：f、在肿瘤和/或肿瘤引流淋巴结中增加细胞毒性CD8
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T细胞；g、通过诱导I型IFN诱导浸润所述肿瘤的树突细胞的成熟；h、诱导在受试者中识别肿瘤中或全身的肿瘤细胞的活化的CD4
+

【专利技术属性】
技术研发人员：邓亮，斯图尔特，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：