一种胍法辛代谢物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种胍法辛代谢物的制备方法，以(甲氧基甲基)三苯基氯化磷和2,6

【技术实现步骤摘要】
一种胍法辛代谢物的制备方法


[0001]本专利技术涉及化合物制备领域，尤其涉及一种胍法辛代谢物的制备方法。

技术介绍

[0002]胍法辛是由Shire公司研发的一种苯乙酰胍类试剂，商品名氯苯醋胺脒、氯苯乙胍、胍法新。化学名为N
‑
脒基
‑2‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰胺，分子量是：246.09，结构式为：
[0003][0004]胍法辛常用其盐酸盐，以往多用于治疗中度至重度高血压，可单用或与利尿药合用。2009年FDA批准其上市，用于治疗6
‑
l7岁儿童和青少年注意力缺乏和多动症。该药是一种选择性α2a
‑
肾上腺能受体激动剂，其治疗注意力缺乏和多动症有效的作用机制还不清楚。但临床前研究发现，盐酸胍法辛能直接与前额叶皮层中的受体结合，而突触后α2a
‑
受体的兴奋就可能产生增强工作记忆、减少分心程度、改善注意力调节、提高行为抑制力和增强冲动控制等效果。
[0005]盐酸胍法辛口服吸收快而完全，口服后6h降压作用达高峰，持续作用24h以上。口服半衰期为21h，因此，药较易分布到各组织，故血液中药物浓度较低，血浆蛋白结合率低。大部分药物在体内被代谢，主要代谢产物为3
‑
羟基衍生物及其氧化型硫醇尿酸衍生物，80％代谢产物经肾脏排泄。
[0006]药物代谢动力学是近40
‑
50年来发展起来的一个新技术，在药物研发过程中所起的作用越来越大。越来越多的技术应用到药物代谢学科中，它缩短了药物开发的周期，降低了药物开发的成本，同时为新药发现提供了一个新的途径。
[0007]目前，胍法辛代谢物的合成方法尚未见报道，为了对胍法辛临床、药理、药代动力学，毒理进行全面的分析、研究，很有必要在现有技术基础上，设计研发出胍法辛代谢物的制备方法，为全面分析胍法辛的临床、药理、药代动力学，毒理提供分析研究的基准物质。

技术实现思路

[0008]专利技术目的：针对现有技术的不足与缺陷，本专利技术提供一种胍法辛代谢物的制备方法，合成工艺设计合理、可操作性强；合成方法中使用的试剂简单易得；反应得到的胍法辛代谢物纯度可达98.5％以上。
[0009]技术方案：本专利技术的一种胍法辛代谢物的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
[0010]1)取反应物I
‑
(甲氧基甲基)三苯基氯化磷悬浮于四氢呋喃中，加入碱搅拌后得到反应液；将2,6
‑
二氯
‑3‑
甲氧基苯甲醛溶于四氢呋喃中，然后加到反应液中，反应得到中间产物II：
[0011][0012]2)取中间产物II溶解在有机溶剂中，加入酸性水溶液，反应生成中间产物III：
[0013][0014]3)取中间产物III溶解在四氢呋喃和水中，加入2
‑
甲基
‑2‑
丁烯、亚氯酸钠和磷酸二氢钠，反应得到中间产物IV：
[0015][0016]4)取中间产物IV溶解在二甲基甲酰胺中，加入碱和碘甲烷，反应得到中间体V：
[0017][0018]5)取中间产物V溶解在二氯甲烷中，与三溴化硼反应，得到中间体VI：
[0019][0020]6)取中间产物VI溶解在乙醇中，与胍反应得到最终产物VII，即胍法辛代谢物：
[0021][0022]其中，所述的步骤1)中，(甲氧基甲基)三苯基氯化磷、碱、2,6
‑
二氯
‑3‑
甲氧基苯甲醛的摩尔用量比为1:1:1～1:10:10，优选1:2:2；所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者丁基锂，优选叔丁醇钾；反应温度为
‑
0.5℃～0.5℃，反应时间为1h～24h，优选0℃左右反应1h～8h。
[0023]其中，所述的步骤1)中，反应结束后，中间产物II冰浴下倒入水中，将四氢呋喃旋走，用乙酸乙酯萃取，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产物。
[0024]其中，所述的步骤2)中，中间产物II与酸性水溶液的体积比为1:5～1:50，优选1:15～1:25；所述酸为盐酸、硫酸或者磷酸，优选盐酸；有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或者二氧六环，优选丙酮；反应温度为58℃～62℃，反应时间为1h～30h，优选60℃左右反应1h～15h。
[0025]其中，所述的步骤3)中，中间产物III与2
‑
甲基
‑2‑
丁烯、亚氯酸钠、磷酸二氢钠的摩尔用量比为1:1:1:1～1:10:10:10，优选1:4:3:3.5～1:5:4:4.5；所述反应温度为0～50℃，反应时间为1h～36h，优选15℃～25℃反应8h～24h。
[0026]其中，所述的步骤4)中，中间产物IV、碱、碘甲烷的摩尔用量比为1:1:1～1:5:5，优选1:1.1:1.2～1:1.3:1.5；所述碱为碳酸铯、碳酸钾或者碳酸钠，优选碳酸铯；反应温度为0
～80℃，反应时间为1h～30h，优选15℃～60℃反应5h～16h。
[0027]其中，所述的步骤5)中，中间产物V与三溴化硼的摩尔用量比为1:1～1:10，优选1:1.5～1:2.5；所述反应温度为0～40℃，反应时间为1h～30h，优选15℃～20℃反应2h～24h。
[0028]其中，所述的步骤6)中，中间产物VI与胍的摩尔用量比为1:1～1:20，优选1:5～1:10；所述胍为盐酸胍与乙醇钠反应制得，其中盐酸盐与乙醇钠的摩尔用量比为1:1；所述反应温度为40℃～90℃，反应时间为1h～30h，优选80℃反应5h～15h。
[0029]原理分析：
[0030]本专利技术所述的胍法辛代谢物(化合物
Ⅶ
)是胍法辛在代谢过程中产生的一种最主要的代谢产物，别名为3
‑
羟基胍法辛，化学名称为：
[0031]N
‑
carbamimidoyl
‑2‑
(2,6
‑
dichloro
‑3‑
hydroxyphenyl)acetamide，分子量为262.09，分子式为C9H9Cl2N3O2，结构式如下：
[0032][0033]3‑
羟基胍法辛比原料药多了一个羟基结构，目前除了通过代谢方法暂时还没有可用于化学合成的方法来合成，合成路线如下：
[0034][0035]有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有以下显著优点：本专利技术合成工艺设计合理、可操作性强；合成方法中使用的试剂简单易得；反应得到的胍法辛代谢物纯度可达98.5％以上。通过实际实验操作，并将得到的产物进行HNMR、MS表征，验证可以制备得到相应的代谢物。本专利技术制备得到的胍法辛代谢物(化合物
Ⅶ
)为胍法辛的研究提供测试样品，
在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。
附图说明
[0036]图1为本专利技术的中间产物II的核磁图谱；
[003本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种胍法辛代谢物的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：1)取反应物I
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(甲氧基甲基)三苯基氯化磷悬浮于四氢呋喃中，加入碱搅拌后得到反应液；将2,6
‑
二氯
‑3‑
甲氧基苯甲醛溶于四氢呋喃中，然后加到反应液中，反应得到中间产物II：2)取中间产物II溶解在有机溶剂中，加入酸性水溶液，反应生成中间产物III：3)取中间产物III溶解在四氢呋喃和水中，加入2
‑
甲基
‑2‑
丁烯、亚氯酸钠和磷酸二氢钠，反应得到中间产物IV：4)取中间产物IV溶解在二甲基甲酰胺中，加入碱和碘甲烷，反应得到中间体V：5)取中间产物V溶解在二氯甲烷中，与三溴化硼反应，得到中间体VI：6)取中间产物VI溶解在乙醇中，与胍反应得到最终产物VII，即胍法辛代谢物：2.根据权利要求1所述的胍法辛代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中，(甲氧基甲基)三苯基氯化磷、碱、2,6
‑
二氯
‑3‑
甲氧基苯甲醛的摩尔用量比为1:1:1～1:10:10；所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者丁基锂，反应温度为
‑
0.5℃～0.5℃，反应时间为1h～24h。3.根据权利要求1所述的胍法辛代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中，反应结束后，中间产物II冰浴下倒入水中，将四氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：何旭，王加燕，杨石，张池，崔希林，
申请(专利权)人：梯尔希南京药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：