一种制备甲磺酸加贝酯的方法技术

本发明专利技术属于药物化学制备领域，具体涉及一种制备甲磺酸加贝酯的方法。本发明专利技术提供的方法以加贝酯碳酸盐为起始物，通过滴加过量的甲磺酸，使加贝酯碳酸盐彻底反应，从而达到解决样品杂质偏高的技术问题；然后再利用氢氧化钠调节体系的pH值，进一步解决样品pH值偏低的技术难题；操作简便，适合工业化放大生产。通过该方法制备所得的甲磺酸加贝酯，不仅能使杂质得到大幅度的降低，同时样品放置过程中的稳定性问题也得到了解决。题也得到了解决。题也得到了解决。

【技术实现步骤摘要】
一种制备甲磺酸加贝酯的方法


[0001]本专利技术属于药物化学制备领域，具体涉及一种制备甲磺酸加贝酯的方法。

技术介绍

[0002]甲磺酸加贝酯(Gabexate Mesylate)，其化学名称为：4
‑
(6
‑
胍己酰氧基)苯甲酸乙酯甲磺酸盐；分子式：C
16
H
23
N3O4·
CH4O3S；分子量：417.48，其化学结构式如下：
[0003][0004]甲磺酸加贝酯(Gabexate mesylate)是日本桂化学株式会社研制的一种非肽类蛋白水解酶抑制剂，首先在日本上市，目前已在中国在内的多个国家上市。该制剂为冻干注射剂，具有分子量小、副作用小、无免疫原性的特点，可抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶、纤维蛋白酶、血浆激肽释放酶、胰激肽释放酶、尿激酶和凝血酶等活性，临床上主要用于治疗急性胰腺炎(AP)和弥漫性血管内凝血(DIC)，近年来又发现其可抑制动脉血栓塞后的炎症反应，而且在渗透时具有抗凝作用。
[0005]现有文献报道的大致有以下两类方法(主要是反应用溶剂的不同)：第一类是以卢学磊(甲磺酸加贝酯的合成工艺改进，中国药物化学杂质，第21卷，第2期，p141
‑
143)等人研究的以甲醇作为溶剂，加入加贝酯碳酸盐，滴加甲磺酸，用乙醚沉淀出粗品，再用丙酮重结晶得到成品；第二类是以陆修涛(甲磺酸加贝酯的合成，中国医药工业杂质，第38卷，第11期，p753
‑
754)、姚金峰(甲磺酸加贝酯的合成工艺改进，化学试剂，第32卷，第5期，p473
‑
474)等人研究的以丙酮作为溶剂，滴加甲磺酸，降温析晶制备得到粗品，随后用丙酮重结晶得到成品。
[0006]本申请的专利技术人在试验过程中发现，无论是采用甲醇、乙醇、丙酮，亦或是其他溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯等，甚至是万能溶剂二甲基亚砜，都不能使底物碳酸盐很好的溶解，这就导致了加贝酯碳酸盐与甲磺酸反应时，呈现出一种固液两相的反应，从而导致反应很不充分，生成的粗品中含有大量未反应完的加贝酯碳酸盐。而加贝酯碳酸盐性质极不稳定，室温环境下就会发生分解而产生大量下述结构的杂质：
[0007][0008]而这些杂质会被进一步引入到甲磺酸加贝酯成品中，最终导致生产的产品不符合仿制药一致性评价的质量要求。
[0009]CN109761858专利公开了一种甲磺酸加贝酯的精制方法，该方法以向甲磺酸加贝酯粗品精制为成品的体系中加入预处理后的大孔吸附树脂来吸附杂质，从而达到提纯成品的目的。经实验发现，利用该方法第一次能将单杂从0.54％降低至0.42％，第二次从0.42％降低至0.35％，第三次从0.35％降低至0.30％，第四次从0.30％降低至0.29％，但随着杂质
的减少，利用该方法很难进一步降低杂质的含量。
[0010]因此，有必要开发一种新的甲磺酸加贝酯的制备方法，该方法能保证高产率同时，又能解决现有技术生产所得甲磺酸加贝酯质量不满足一致性评价相关要求的问题。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的之一，在于提供一种用于制备甲磺酸加贝酯的反应体系。
[0012]为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：
[0013]所述反应体系是由甲磺酸与加贝酯碳酸盐在8:1～15:1的摩尔比范围内组成的反应体系。
[0014]进一步，所述甲磺酸与加贝酯的摩尔比为8:1或10:1或12:1或15:1。
[0015]进一步，所述反应体系为均相的溶液体系。
[0016]本专利技术的目的之二，在于提供一种由上述的反应体系制备甲磺酸加贝酯粗品的方法，该方法为甲磺酸加贝酯粗品的制备提供了一种新思路。
[0017]为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：
[0018]所述反应体系充分反应后，降温析晶，过滤得所述甲磺酸加贝酯粗品。
[0019]进一步，所述反应体系在温度为25℃～35℃条件下充分反应后，降温至10℃及以下析晶，过滤得所述甲磺酸加贝酯粗品。
[0020]本专利技术的目的之三，在于提供一种用上述的方法制备得到的甲磺酸加贝酯粗品。
[0021]本专利技术的目的之四，在于提供一种用上述的甲磺酸加贝酯粗品制备甲磺酸加贝酯成品的方法。
[0022]为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：
[0023]将所述甲磺酸加贝酯粗品在丙酮溶液中充分溶解以后，用氢氧化钠溶液溶液调节pH，降温析晶，过滤干燥得甲磺酸加贝酯成品。
[0024]进一步，用百分浓度为15％～20％的氢氧化钠溶液调节pH值为4.5～6.0。
[0025]进一步，所述pH值为4.8～5.5。
[0026]本专利技术的目的之五，在于提供一种用上述的方法制备得到的甲磺酸加贝酯成品。
[0027]为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：
[0028]所述甲磺酸加贝酯成品中最大单杂的含量为0％～0.06％，所述最大单杂的结构式如式Ⅰ所示，
[0029][0030]本专利技术的有益之处在于：
[0031]1)本专利技术提供的方法能使甲磺酸加贝酯粗品在制备过程中反应体系由固液两相变成均相的溶液反应体系，从而使底物加贝酯碳酸盐反应得更彻底。避免因反应不充分，导致未反应完的加贝酯碳酸盐分解产生大量杂质。
[0032]2)用本专利技术提供的方法制备得到的甲磺酸加贝酯原料药，可同时兼顾产品pH值和杂质符合仿制药一致性评价相关要求，样品进行稳定性放样时，所得的稳定性数据结果较
好。
附图说明
[0033]图1为实施例1制备的甲磺酸加贝酯成品图谱。
[0034]图2为实施例2制备的甲磺酸加贝酯成品图谱。
[0035]图3为实施例3制备的甲磺酸加贝酯成品图谱。
[0036]图4为实施例4制备的甲磺酸加贝酯成品图谱。
[0037]图5为实施例5制备的甲磺酸加贝酯成品图谱。
[0038]图6为实施例6制备的甲磺酸加贝酯成品图谱。
具体实施方式
[0039]以下将对本专利技术的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本专利技术的内容进行说明，但并不是本专利技术的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述
技术实现思路
对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本专利技术的保护范围。
[0040]实施例1.甲磺酸加贝酯成品的制备
[0041](加8eq的甲磺酸，用质量百分浓度为16％的氢氧化钠溶液调pH值)
[0042]向反应瓶中加入丙酮400ml，开启搅拌，加入加贝酯碳酸盐100g，于25℃滴加甲磺酸200.5g，滴加完约10min，体系完全溶清。然后降温至10℃以下搅拌，体系开始析出固体，析晶完毕后，过滤得到甲磺酸加贝酯粗品。向反应瓶中加入甲磺酸加贝酯粗品和丙酮，升温使甲磺酸加贝酯粗品溶解，加入活性炭后回流10min，过滤除去活性炭，滤液用质量百分浓度为16％的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于制备甲磺酸加贝酯的反应体系，其特征在于，所述反应体系是由甲磺酸与加贝酯碳酸盐在8:1～15:1的摩尔比范围内组成的反应体系。2.根据权利要求1所述的反应体系，其特征在于，所述甲磺酸与加贝酯的摩尔比为8:1或10:1或12:1或15:1。3.根据权利要求1所述的反应体系，其特征在于，所述反应体系为均相的溶液体系。4.由权利要求1
‑
3任一所述的反应体系制备甲磺酸加贝酯粗品的方法，其特征在于，所述反应体系充分反应后，降温析晶，过滤得所述甲磺酸加贝酯粗品。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述反应体系在温度为25℃～35℃条件下充分反应后，降温至10℃及以下析晶，过滤得所述甲磺酸加贝酯粗...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏洪岗，汪斌，游雪丹，胡银，刘森，
申请(专利权)人：重庆华森制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：