盐酸胍法辛及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸胍法辛及其制备方法，其中的制备方法包括：2,6

【技术实现步骤摘要】
盐酸胍法辛及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学
，特别是盐酸胍法辛及其制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸胍法辛属于抗高血压药物，用于治疗中度至重度高血压。化学名称为N
‑
脒基
‑2‑
(2，6
‑
二氯苯基）乙酰胺单盐酸盐，其分子式为：C9H9Cl2N3O
·
HCl，分子量为282. 55。盐酸胍法辛为白色至类白色结晶粉末，难溶于水和乙醇。盐酸胍法辛是选择性α2‑
肾上腺素受体增效剂，最早用于治疗中度至重度高血压，以口服给药的片剂给药，在美国的商品名为TenexR，规格为1mg或2mg。其化学结构如下：相关技术中，制备盐酸胍法辛时，存在双酰化副产物多的问题。因此，亟需能够降低双酰化副产物的制备盐酸胍法辛的方法。

技术实现思路

[0003]基于此，有必要提供一种盐酸胍法辛及其制备方法，以在温和的反应条件下进行制备，同时降低双酰化副产物。
[0004]一实施例提供的一种盐酸胍法辛的制备方法，包括如下步骤：2,6
‑
二氯苯乙酸和氯化亚砜在催化剂的作用下发生第一反应，生成第一中间体；所述第一中间体和叔丁氧羰基胍在碱性条件下发生第二反应，生成第二中间体；所述第二中间体和盐酸溶液发生第三反应，生成盐酸胍法辛；其中，所述第一中间体的结构如式所示，所述第二中间体的结构式如所示：、。
[0005]在一些实施例中，所述第一反应的步骤包括：于18~30℃，将所述催化剂加入所述2,6
‑
二氯苯乙酸中，将所述氯化亚砜分批加入至所述2,6
‑
二氯苯乙酸中，分批加入完成后，反应15~25h，得到含有所述第一中间体的反应液。
[0006]在一些实施例中，所述第一反应满足下述条件中的至少一项：(1)所述2,6
‑
二氯苯乙酸和所述氯化亚砜的摩尔比为1:(1.2~1.5);(2)所述2,6
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二氯苯乙酸和所述催化剂的质量体积比为10g:(0.5~1)mL；所述催化剂包括N，N
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二甲基甲酰胺。
[0007]在一些实施例中，所述第二反应的步骤包括：将所述叔丁氧羰基胍溶解于溶剂后，加入缚酸剂，于0~10℃分批加入含有所述第一中间体的反应液，分批加入完成后，升温至20~30℃，反应15~20h。
[0008]在一些实施例中，所述缚酸剂包括三乙胺；所述三乙胺与所述2,6
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二氯苯乙酸的摩尔比为(2.5~3):1。
[0009]在一些实施例中，所述叔丁氧羰基胍和所述2,6
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二氯苯乙酸的摩尔比为(1.5~2):1。
[0010]在一些实施例中，所述第二反应结束后，还包括：采用正己烷和水对所述第二中间体进行打浆处理；进行打浆处理时，所述2,6
‑
二氯苯乙酸与所述水的质量体积比为1g:(8~12)mL，所述正己烷与所述水的体积比为1:2。
[0011]在一些实施例中，所述第三反应满足下述条件中的至少一项：(1)所述盐酸溶液中盐酸的质量百分比浓度为36~38%；(2)所述第二中间体与所述盐酸溶液的质量体积比为1g:(4~6)mL；(3)所述第三反应的反应温度为20~30℃；(4)所述第三反应的反应时间为10~15h。
[0012]在一些实施例中，在所述第三反应结束后，还包括：采用乙酸乙酯对所述盐酸胍法辛进行打浆处理；所述第二中间体与所述乙酸乙酯的质量体积比为1g:(4~6) mL。
[0013]一实施例提供的一种盐酸胍法辛，采用本专利技术上述的制备方法制备得到。
[0014]上述提供的盐酸胍法辛及其制备方法，制备盐酸胍法辛时，以2,6
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二氯苯乙酸为原料，经过酰化、取代、氨解成盐制得盐酸胍法辛；采用叔丁氧羰基胍与2,6
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二氯苯乙酸酰化后的产物发生取代反应，能够降低双酰化副产物的产生，提高产物收率，并且该制备方法中的反应温度较低，反应条件温和，操作简单。
附图说明
[0015]图1为本专利技术一实施例提供的盐酸胍法辛的制备路线图；图2为本专利技术实施例1提供的盐酸胍法辛的氢谱图；图3为本专利技术实施例1提供的盐酸胍法辛的总离子流谱图。
具体实施方式
[0016]以下结合具体实施例对本专利技术作进一步详细的说明。本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本专利技术公开内容理解更加透彻全面。
[0017]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0018]本专利技术中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
[0019]本专利技术中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
[0020]本专利技术中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。
[0021]此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在专利技术的描述中，“多种”的含义是至少两种，例如两种，三种等，除非另有明确具体的限定。在本申请的描述中，“若干”的含义是至少一个，例如一个，两个等，除非另有明确具体的限定。
[0022]在本文中，涉及数据范围的单位，如果仅在右端点后带有单位，则表示左端点和右端点的单位是相同的。比如，10~20 h表示左端点“10”和右端点“20”的单位都是h（小时）。
[0023]盐酸胍法辛属于抗高血压药物，用于治疗中度至重度高血压。化学名称为N
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脒基
‑2‑
(2，6
‑
二氯苯基）乙酰胺单盐酸盐，其分子式为：C9H9Cl2N3O
·
HCl，分子量为282. 55。盐酸胍法辛为白色至类白色结晶粉末，难溶于水和乙醇。盐酸胍法辛是选择性α2‑
肾上腺素受体增效剂，最早用于治疗中度至重度高血压，以口服给药的片剂给药，在美国的商品名为TenexR，规格为1mg或2mg。其化学结构如下：公开号为CN103058890A的专利申请中记载了以2,6
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸胍法辛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：2,6
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二氯苯乙酸和氯化亚砜在催化剂的作用下发生第一反应，生成第一中间体；所述第一中间体和叔丁氧羰基胍在碱性条件下发生第二反应，生成第二中间体；所述第二中间体和盐酸溶液发生第三反应，生成盐酸胍法辛；其中，所述第一中间体的结构如式所示，所述第二中间体的结构式如所示：、。2.根据权利要求1所述的盐酸胍法辛的制备方法，其特征在于，所述第一反应的步骤包括：于20~30℃，将所述催化剂加入所述2,6
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二氯苯乙酸中，将所述氯化亚砜分批加入至所述2,6
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二氯苯乙酸中，分批加入完成后，反应15~25h，得到含有所述第一中间体的反应液。3.根据权利要求1或2所述的盐酸胍法辛的制备方法，其特征在于，所述第一反应满足下述条件中的至少一项：(1)所述2,6
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二氯苯乙酸和所述氯化亚砜的摩尔比为1:(1.2~1.5);(2)所述2,6
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二氯苯乙酸和所述催化剂的质量体积比为10g:(0.5~1) mL；所述催化剂包括N，N
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二甲基甲酰胺。4.根据权利要求2所述的盐酸胍法辛的制备方法，其特征在于，所述第二反应的步骤包括：将所述叔丁氧羰基胍溶解于溶剂后，加入缚酸剂，于0~10℃分批加入含有所述第一中间体的反应液，分批加入完成后，升温至20~30℃，反应15~20h。5.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭德，
申请(专利权)人：海口慧昕医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：