VIPR2拮抗肽制造技术

本发明专利技术提供一种用于作为药品、诊断药和/或研究试剂使用的新型VIPR2拮抗肽。一种由式(1)或式(2)所示的氨基酸序列构成的环状肽或其药理学上可接受的盐：c[X

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】VIPR2拮抗肽
交叉引用
[0001]本申请基于在日本于2020年3月30日申请的特愿2020
‑
059721号主张优先权，该申请所记载的内容全部通过参照直接引用于本说明书。另外，本申请中引用的全部的专利、专利申请以及文献所记载的内容全部通过参照直接引用于本说明书。


[0002]本专利技术涉及抑制VIPR2的活性的肽等，详细而言，涉及具有特定的氨基酸序列和环状结构的环状肽等。

技术介绍

[0003]血管活性肠肽受体2(Vasoactive intestinal peptide receptor 2，VIPR2)是也被称为VPAC2的B类G蛋白共轭受体(GPCR)。在中枢、末梢神经、感觉器官、消化器官、生殖器等全身中表达，通过与作为其配体的血管活性肠肽(Vasoactive intestinal peptide,VIP)、垂体腺苷酸环化酶激活肽(Pituitary adenylate cyclase
‑
activating polypeptide,PACAP)相互作用而显示多种生理功能。例如，已知经由VIPR2或作为其受体亚型的血管活性肠肽受体1(Vasoactive intestinal peptide receptor 1,VIPR1或VPAC1)或垂体腺苷酸环化酶激活多肽1型受体(Pituitary adenylate cyclase
‑
activating polypeptide type
‑
1receptor,PAC1)的VIP或PACAP的信号具有保护神经作用(非专利文献1及非专利文献2)。另一方面，有趣的是，近年报告了VIPR2的高表达、过度活化可能与精神分裂症、自闭症谱系障碍的发病有关(非专利文献3、非专利文献4、以及非专利文献5)。另外，还报道了VIP的信号阻断可抑制癌症的增殖、激活免疫等(非专利文献6和非专利文献7)。
[0004]2011年Vacic等人报告了一部分的整合失调症患者与一部分的自闭症谱系障碍患者在编码VIPR2的基因区域具有重复，其淋巴细胞中VIPR2的mRNA表达水平增加，进而对VIP的反应性也过度敏感(非专利文献3)。另外，2015年Ago等人报告了：对新生小鼠给予VIPR2选择性的激动剂Ro25
‑
1553，人工地形成VIPR2过度活化的状态，结果成熟的个体显示认知功能降低(非专利文献4)。进而，2019年Tian等人报告了：制作在编码VIPR2的基因区域具有重复的转基因小鼠，该小鼠显示多巴胺功能异常、认知功能异常、社会行为障碍这样的症状(非专利文献5)。这些见解强烈暗示了经由VIPR2的信号转导的过剩与精神分裂症、自闭症谱系障碍这样的精神疾病的发病有关。
[0005]据称在全世界有2400万人患有精神分裂症，精神分裂症是一种精神疾病，其通过引起阳性症状(幻觉、妄想等)、阴性症状(欲望降低等)、认知功能障碍，不仅使个人的社会功能降低，而且显示高的自杀率。遗传率高达80％，但是尚未鉴定出在所有患者中共有的特定致病基因，期望开发新的治疗药、治疗方法。据称在全世界中每1000人中约1～2人患有自闭症谱系障碍，自闭症谱系障碍会引起社会障碍和与人交流能力的障碍。先天性因素为主，尚未建立起明确的预防法、治疗法。
[0006]如上所述，报告了一部分的精神分裂症的患者和一部分的自闭症谱系障碍的患者过度表达了VIPR2，暗示了VIPR2的过度活化可能与病情的发病相关。即，在通过基因组分析确认了编码VIPR2的基因区域具有重复的情况下，预期VIPR2抑制剂的给药作为预防和/或治疗精神分裂症、自闭症谱障碍的发病的手段是有效的。
[0007]2018年，本专利技术人报道了：发现了一种与VIPR2的细胞外区域的重组蛋白质结合且在细胞试验中抑制VIP和PACAP的经由VIPR2的信号通路的环状拮抗肽VIpep
‑
3：Ac
‑
c(Cys
‑
Pro
‑
Pro
‑
Tyr
‑
Leu
‑
Pro
‑
Arg
‑
Arg
‑
Leu
‑
Cys)
‑
Thr
‑
Leu
‑
Leu
‑
Arg
‑
Ser
‑
OH(序列号11)(非专利文献8)。现有技术文献非专利文献
[0008]非专利文献1：Vaudry D，Falluel
‑
Morel A，Bourgault S，Basille M，Burel D，Wurtz O，Fournier A，Chow BK，Hashimoto H，Galas L，and Vaudry H.Pharmacol Rev.2009，61(3):283
‑
357.非专利文献2：Passemard S，Sokolowska P，Schwendimann L，and Gressens P.Curr Pharm Des.2011，17(10):1036
‑
1039.非专利文献3：Vacic V，McCarthy S，Malhotra D，Murray F，Chou HH，Peoples A，Makarov V，Yoon S，Bhandari A，Corominas R，Iakoucheva LM，Krastoshevsky O，Krause V，Larach
‑
Walters V，Welsh DK，Craig D，Kelsoe JR，Gershon ES，Leal SM，Dell Aquila M，Morris DW，Gill M，Corvin A，Insel PA，McClellan J，King MC，Karayiorgou M，Levy DL，DeLisi LE，and Sebat J.Nature.2011，471(7339):499
‑
503.非专利文献4：Ago Y，Condro MC，Tan YV，Ghiani CA，Colwell CS，Cushman JD，Fanselow MS，Hashimoto H，and Waschek JA.Psychopharmacology(Berl).2015，232(12):2181
‑
2189.非专利文献5：Tian X，Richard A，EI
‑
Saadi MW，Bhandari A，Latimer B，Van Savage I，Holmes K，Klein RL，Dwyer D，Goeders NE，Yang XW，and Lu XH.Mol Psychiatry 2019，doi:10.1038/s 41380
‑
019
‑
0492
‑
3.非专利文献6：Moody TW，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式(1)或式(2)所示的氨基酸序列构成的环状肽或其药理学上可接受的盐：c[X
N
‑
X4‑
X5‑
X6‑
c(X7‑
X8‑
X9‑
X
10
]
‑
X
11
)
‑
X
12
‑
X
13
‑
X
14
‑
X
15
‑
X
16
ꢀꢀꢀꢀꢀ
(1)c[X
N
‑
X4‑
X5‑
X6‑
c(X7‑
X8‑
X9‑
X
10
)]
‑
X
11
‑
X
12
‑
X
13
‑
X
14
‑
X
15
‑
X
16
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(2)式(1)中的X
N
与X
10
之间、X7与X
11
之间、以及式(2)中的X
N
与X7与X
10
之间各自独立地形成共价键，由此在分子内形成2个环状结构，这些共价键为或不为主链
‑
侧链之间或侧链
‑
侧链之间的任意键，X
N
表示X1‑
X2‑
X3，X1、X2、X3、X7、X
10
和X
11
在参与肽分子内的环化的情况下，各自独立地表示氨基、羧基、硫醇基、烯丙基、炔基、叠氮基、具有卤素原子的氨基酸残基、或它们的衍生物；在不参与肽分子内的环化的情况下，X1和X2各自独立地表示任意的氨基酸残基或缺失，X3和X
11
各自独立地表示任意的氨基酸残基，X5、X9、X
12
和X
13
各自独立地表示包含具有或不具有取代基的烃基的氨基酸残基、或它们的衍生物，X4表示包含具有或不具有取代基的芳香族碳环基的氨基酸残基、或它们的衍生物，X6和X8表示任意的氨基酸残基，X
14
、X
15
和X
16
各自独立地表示任意的氨基酸残基或缺失，N末端氨基和C末端羧基被修饰或未被修饰，或者缺失或未缺失。2.一种由式(3)所示的氨基酸序列构成的环状肽或其药理学上可接受的盐：c[X1‑
X2‑
X3‑
X4‑
X5‑
X6‑
c(X7‑
X8‑
X9‑
X
10
]
‑
X
11
)
‑
X
12
‑
X
13
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(3)式(3)中，X1与X
10
之间、X7与X
11
之间各自独立地形成共价键，由此在分子内具有2个环状结构，其中，该共价键在X1的主链或侧链与X
10
的侧链之间以及X7的侧链与X
11
的侧链之间形成，X1～X
13
与权利要求1中记载的相同。3.根据权利要求1或2所述的环状肽或其药理学上可接受的盐，其中，X1与X
10
的Cα碳原子之间的键包含下述式(4)所示的结构：Cα1‑
(CH2)
A
‑
L1‑
(CH2)
B
‑
Cα
10
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(4)式(4)中，A和B各自独立地表示0～2中的任意整数，A和B的总和为1～4中的任意整数，L1表示S、S
‑
S、CH2‑
CH2、S
‑
CH2、CH2‑
S、O
‑
CH2、CH2‑
O、CH＝CH、NH
‑
C(＝O)、N(CH3)
‑
C(＝O)、NH
‑
C(＝S)、N(CH3)
‑
C(＝S)、O
‑
C(＝O)、C(＝O)
‑
NH、C(＝O)
‑
N(CH3)、C(＝S)
‑
NH、C(＝S)
‑
N(CH3)、C(＝O)
‑
O、CH2‑
CH2‑
CH2、S
‑
CH2‑
CH2、CH2‑
CH2‑
S、CH2‑
S
‑
CH2、O
‑
CH2‑
CH2、CH2‑
CH2‑
O、CH2‑
O
‑
CH2、S
‑
CH2‑
S、S
‑
C(＝CH2)
‑
S、S
‑
(CH2)2‑
S、或三唑。4.一种由式(5)所示的氨基酸序列构成的环状肽或其药理学上可接受的盐：c[X2‑
X3‑
X4‑
X5‑
X6‑
c(X7‑
X8‑
X9‑
X
10
]
‑
X
11
)
‑
X
12
‑
X
13
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(5)式(5)中，X2与X
10
之间、X7与X
11
之间各自独立地形成共价键，由此在分子内具有2个环状结构，其中，该共价键形成于X2的主链或侧链与X
10
的侧链之间及X7的侧链与X
11
的侧链之间，X2～X
13
与权利要求1中记载的相同。5.根据权利要求1或4所述的环状肽或其药理学上可接受的盐，其中，X2与X
10
的Cα碳原子之间的键包含下述式(6)所示的结构：Cα2‑
(CH2)
A
‑
L2‑
(CH2)
B
‑
Cα
10
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(6)
式(6)中，A和B各自独立地表示0～6中的任意整数，A和B的总和为4～7中的任意整数，L2表示S、S
‑
S、CH2‑
CH2、S
‑
CH2、CH2‑
S、O
‑
CH2、CH2‑
O、CH＝CH、NH
‑
C(＝O)、N(CH3)
‑
C(＝O)、NH
‑
C(＝S)、N(CH3)
‑
C(＝S)、O
‑
C(＝O)、C(＝O)
‑
NH、C(＝O)
‑
N(CH3)、C(＝S)
‑
NH、C(＝S)
‑
N(CH3)、C(＝O)
‑
O、CH2‑
CH2‑
CH2、S
‑
CH2‑
CH2、CH2‑
CH2‑
S、CH2‑
S
‑
CH2、O
‑
CH2‑
CH2、CH2‑
CH2‑
O、CH2‑
O
‑
CH2、S
‑
CH2‑
S、S
‑
C(＝CH2)
‑
S、S
‑
(CH2)2‑
S、S
‑
(CH2)3‑
S、S
‑
(CH2)4‑
S、S
‑
(CH2)5‑
S、S
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CH2‑
S、S
‑
CH2‑
C(＝O)
‑
NH、NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
S、S
‑
CH2‑
C6H4‑
CH2‑
S、S
‑
CH2‑
C
10
H6‑
CH2‑
S、S
‑
CH2‑
C(＝O)
‑
CH2‑
S、或S
‑
CH2‑
C(＝CH2)
‑
CH2‑
S、三唑、或二硫代四氟苯，其中，S
‑
CH2‑
C6H4‑
CH2‑
S中，亚甲基在亚苯基环上的键合部位为邻位、间位和对位中的任一种。6.一种由式(7)所示的氨基酸序列构成的环状肽或其药理学上可接受的盐：c[X3‑
X4‑
X5‑
X6‑
c(X7‑
X8‑
X9‑
X
10
]
‑
X
11
)
‑
X
12
‑
X
13
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(7)式(7)中，X3与X
10
之间、X7与X
11
之间各自独立地形成共价键，由此在分子内具有2个环状结构，其中，该共价键形成于X3的主链或侧链与X
10
的侧链之间及X7的侧链与X
11
的侧链之间，X3～X
13
与权利要求1中记载的相同。7.根据权利要求1或6所述的环状肽或其药理学上可接受的盐，其中，X3与X
10
的Cα碳原子之间的键包含下述式(8)所示的结构：Cα3‑
(CH2)
A
‑
L3‑
(CH2)
B
‑
Cα
10
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(8)式(8)中，A和B各自独立地表示0～10中的任意整数，A和B的总和为7～10中的任意整数，L3表示S、S
‑
S、CH2‑
CH2、S
‑
CH2、CH2‑
S、O
‑
CH2、CH2‑
O、CH＝CH、NH
‑
C(＝O)、N(CH3)
‑
C(＝O)、NH
‑
C(＝S)、N(CH3)
‑
C(＝S)、O
‑
C(＝O)、C(＝O)
‑
NH、C(＝O)
‑
N(CH3)、C(＝S)
‑
NH、C(＝S)
‑
N(CH3)、C(＝O)
‑
O、CH2‑
CH2‑
CH2、S
‑
CH2‑
CH2、CH2‑
CH2‑
S、CH2‑
S
‑
CH2、O
‑
CH2‑
CH2、CH2‑
CH2‑
O、CH2‑
O
‑
CH2、S
‑
CH2‑
S、S
‑
C(＝CH2)
‑
S、S
‑
(CH2)2‑
S、S
‑
(CH2)3‑
S、S
‑
(CH2)4‑
S、S
‑
(CH2)5‑
S、S
‑
(CH2)6‑
S、S
‑
(CH2)7‑
S、S
‑
(CH2)8‑
S、S
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CH2‑
S、S
‑
CH2‑
C(＝O)
‑
NH、NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
S、S
‑
CH2‑
C6H4‑
CH2‑
S、S
‑
CH2‑
C6H4‑
C6H4‑
CH2‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：坂元孝太郎，吾乡由希夫，
申请(专利权)人：一丸自然美健有限公司，
类型：发明
国别省市：