粒子质谱制造技术

用于利用电感耦合等离子体飞行时间质谱分析单个粒子的系统和方法包括离子压缩装置(112)和镜像电流检测器(110)。离子压缩装置(112)与镜像电流检测器(110)结合操作以提高粒子分析的占空比。镜像电流检测器(110)用于确定源自单个粒子的独立的离子云的开始时间和结束时间。离子压缩装置(112)基于来自镜像电流检测器(110)的指令储存和压缩每个离子云。粒子分析的占空比可能提高到接近100％。离子压缩装置(112)附加地与离子过滤装置(609)一起操作，以实现更低的检测极限和更高的信噪比。比。比。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】粒子质谱


[0001]本公开总体上涉及粒子质谱。更具体地，本公开涉及一种用于分析单个粒子的质谱仪，其能够至少提高粒子分析的占空比和灵敏度，并减轻数据处理装置的负担。

技术介绍

[0002]在生命科学和环境监测领域，单个粒子分析具有重要意义。质谱具有灵敏度高、分析速度快、多参数测量、特异性高等优点。基于质谱的技术已经被开发出来，这大大地提高了单个粒子分析的性能。例如，结合质谱和流式细胞术的质细胞术被开发用于单细胞分析。由于它可能在一次运行中同时检测单个细胞中的40多种蛋白质、DNA以及其他生物标志物，因此质细胞术显着提高了单细胞的功能鉴定和表型分析的能力。
[0003]在基于质谱的单细胞分析的典型程序中，首先用与特定镧系金属元素结合的抗体试剂对样品进行染色。染色过程是基于免疫反应的原理。不同的抗体与特异的抗原(细胞的蛋白质)特异性结合。最后，采用电感耦合等离子体
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飞行时间质谱(ICP
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TOF MS)对染色后的单细胞进行分析，该质谱适用于单细胞的同步多参数分析以获取金属元素的信息，进而可能获得每个单细胞中对应蛋白质的信息。单个细胞生成的离子云或离子包的持续时间约为300μs。对于大多数质量分析仪，诸如四极杆质量过滤器和四极杆离子阱，分析速度远远不能满足多参数同时分析的要求。
[0004]飞行时间质量分析仪是一种理想的单细胞分析技术。分析周期可能低至几十微秒，因此最早的质谱是基于飞行时间质谱分析仪开发的。然而，由于飞行时间质量分析仪工作原理的限制，它存在占空比低的问题，这意味着只有一小部分离子可能被分行时间质量分析仪利用。还影响检测极限和定量性能，导致难以检测细胞的低表达但有意义的蛋白质。

技术实现思路

[0005]需要能够改进TOF分析仪的占空比的系统和方法。还需要具有较低检测极限和较高信噪比的MS
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TOF分析仪的系统和方法。本专利技术提供的离子压缩装置可能与镜像电流检测器结合使用，以使TOF分析仪的占空比提高近100％。此外，本专利技术提供的离子压缩装置可与离子过滤装置一起操作，以达到较低检测极限及较高信噪比。
[0006]本文公开了一种用于分析单个粒子的质谱仪。质谱仪可能包括样品引入装置、电离装置、真空接口、离子镜像电流检测器、离子压缩装置、飞行时间(TOF)质量分析仪和数据处理装置。样品引入装置可被配置成顺序地生成和递送单个粒子。电离装置可被配置成从来自样品引入装置接收的单个粒子中的每一个中生成单独的离子云。真空接口可被配置成借助真空从电离装置运输离子云。离子镜像电流检测器可被配置成接收来自真空接口的离子云，并收集通过离子镜像电流检测器的每个离子云的定时信息(timing information)。离子压缩装置可被配置成(1)从离子镜像电流检测器接收单独的离子云，(2)基于该单独的离子云的定时信息对接收到的离子云进行轴向压缩，和(3)运输该压缩的离子云。TOF质量分析仪可被配置成接收来自离子压缩装置的压缩离子云，并分离该压缩离子云内具有不同
质量的离子以在不同时间到达离子检测器。数据处理装置可被配置成处理从离子检测器生成的离子流信号并形成用于鉴定离子云的质谱。
[0007]本文公开了一种经由质谱仪分析单个粒子的方法。该方法可能包括在样品引入装置处顺序生成和递送单个粒子；借助电离装置，从来自样品引入装置接收的单个粒子生成离子云；使用真空接口，借助真空从电离装置运输离子云；通过离子镜像电流检测器接收来自真空接口的离子云，并收集离子云通过离子镜像电流检测器的定时信息；通过离子镜像电流检测器接收来自离子引导装置的离子云，并收集离子云通过离子镜像电流检测器的定时信息；在离子压缩装置处从离子镜像电流检测器接收单独的离子云，基于该单独的离子云的定时信息对接收到的离子云进行轴向压缩，并运输该压缩的离子云；在飞行时间(TOF)质量分析仪处接收压缩离子云并分离该压缩离子云内具有不同质量的离子以在不同时间到达离子检测器；通过数据处理装置处理来自离子检测器的离子流信号并形成用于鉴定离子云的质谱。
[0008]单个粒子可能用金属同位素标记，使得离子云可能包含金属同位素的离子云。单个粒子可能是单个细胞、生物分子或聚合物微球。
[0009]样品引入装置可被配置成从样品存储装置顺序地接收和递送单个粒子。样品引入装置可被配置成从分析的样品中顺序地生成单个粒子。
[0010]电离装置可能是电感耦合等离子体(ICP)电离装置。在一些情形下，电离装置可被配置成蒸发、雾化和电离单个粒子。电离装置可被配置成从单个粒子生成单原子或多原子离子。在一个实施方式中，电离装置可能选自包括电感耦合等离子体电离装置、二次离子质谱电离装置、电喷雾电离装置、大气压化学电离装置和大气压光电离装置的组。电离装置可能位于大气压环境中。
[0011]真空接口可能包括两个或更多个锥形构件。在一个实施方式中，两个或更多个锥形构件可能是穿孔的。在一些情形下，真空接口可能包括两个或更多个相邻的真空室。可能为每个真空室提供对应的真空泵。
[0012]在一个实施方式中，质谱仪还可能包括离子引导装置，其位于真空接口的下游侧和离子镜像电流检测器的上游侧。离子引导装置可被配置成接收来自真空接口的离子云并且运输该离子云。离子引导装置可能利用四极布置、多极布置、静电透镜、离子隧道或离子漏斗。离子引导装置可能具有直线形状或弯曲形状。离子引导装置可被配置成引导离子云沿其长度行进。在一些情形下，离子引导装置还可被配置成实现离子操纵。离子操纵可能包括移除噪声消除和离子聚焦。在一个实施方式中，离子引导装置可能至少包括第一电极和第二电极。可能将第一电压施加到第一电极，并且可能将不同于第一电压的第二电压施加到第二电极。离子引导装置可被配置成在施加第一电压和第二电压时径向地聚焦离子。
[0013]离子镜像电流检测器收集的单独的离子云的定时信息可能包括该单独的离子云的开始时间和结束时间。在一个实施方式中，离子镜像电流检测器可能被配置成如果对应于单独的离子云的镜像电流大于预定阈值，则确定通过离子镜像电流检测器的单独的离子云的开始时间，如果该镜像电流小于预定阈值，则确定单独的离子云通过离子镜像电流检测器的结束时间，镜像电流是由于离子云的静电引力导致在离子镜像电流检测器表面累积的电荷产生的。在一些情形下，离子镜像电流检测器可能包括一个或多个圆柱电极。
[0014]离子压缩装置可能选自包括三维(3D)离子阱、线性离子阱、离子漏斗、离子隧道、
离子地毯、分段四极杆和分段多极杆的组。在一个实施方式中，离子压缩装置可能包括前端盖、后端盖和位于其间的环形电极。前端盖和后端盖均可能是穿孔的锥形构件，其顶点彼此相邻。环形电极包括凸形内表面。
[0015]离子引导装置、离子镜像电流检测器、离子压缩装置和TOF质量分析仪均可能位于真空室中。在一个实施方式中，离子镜像电流检测器和离子压缩装置可能位于一个真空室中。可能为每个真空室提供对应的真空泵。
[0016]在一个实施方式中，质谱仪还可能包括离本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于分析单个粒子的质谱仪，所述质谱仪包括：样品引入装置，其被配置成顺序地生成和递送所述单个粒子；电离装置，其被配置成从来自所述样品引入装置接收的所述单个粒子中的每一个中生成单独的离子云；真空接口，其被配置成借助真空从所述电离装置运输所述离子云；离子镜像电流检测器，其被配置成接收来自所述真空接口的所述离子云，并收集通过所述离子镜像电流检测器的每个所述离子云的定时信息；离子压缩装置，其被配置成(1)从所述离子镜像电流检测器接收单独的离子云，(2)基于所述单独的离子云的所述定时信息对所述接收到的离子云进行轴向压缩，和(3)运输所压缩的离子云；飞行时间(TOF)质量分析仪，其被配置成接收来自所述离子压缩装置的所压缩的离子云，并分离所压缩的离子云内具有不同质量的离子以使其在不同时间到达离子检测器；和数据处理装置，其被配置成处理从所述离子检测器生成的离子流信号并形成质谱以用于鉴定所述离子云。2.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述单个粒子用金属同位素标记。3.根据权利要求2所述的质谱仪，其中所述离子云包括所述金属同位素的离子云。4.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述单个粒子是单细胞。5.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述单个粒子是生物分子。6.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述单个粒子是聚合物微球。7.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述样品引入装置被配置成从样品存储装置中顺序地接收和递送所述单个粒子。8.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述样品引入装置被配置成从分析的样品中顺序地生成所述单个粒子。9.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述电离装置是电感耦合等离子体(ICP)电离装置。10.根据权利要求9所述的质谱仪，其中所述电离装置被配置成蒸发、雾化和电离所述单个粒子。11.根据权利要求9所述的质谱仪，其中所述电离装置被配置成从所述单个粒子中生成单原子或多原子离子。12.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述电离装置选自电感耦合等离子体电离装置、二次离子质谱电离装置、电喷雾电离装置、大气压化学电离装置和大气压光电离装置。13.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述电离装置位于大气压环境中。14.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述真空接口包括两个或更多个锥形构件。15.根据权利要求14所述的质谱仪，其中所述两个或更多个锥形构件是穿孔的。16.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述真空接口包括两个或更多个相邻的真空室。17.根据权利要求16所述的质谱仪，其中为每个所述真空室提供对应的真空泵。18.根据权利要求1所述的质谱仪，还包括离子引导装置，其位于所述真空接口的下游侧和所述离子镜像电流检测器的上游侧，其中所述离子引导装置被配置成接收来自所述真
空接口的离子云并运输所述离子云。19.根据权利要求18所述的质谱仪，其中所述离子引导装置利用四极布置、多极布置、静电透镜、离子隧道或离子漏斗。20.根据权利要求18所述的质谱仪，其中所述离子引导装置具有直线形状或弯曲形状。21.根据权利要求18所述的质谱仪，其中所述离子引导装置被配置成引导离子云沿其长度行进。22.根据权利要求21所述的质谱仪，其中所述离子引导装置还被配置成实现离子操纵。23.根据权利要求22所述的质谱仪，其中所述离子操纵包括噪声移除和离子聚焦。24.根据权利要求18所述的质谱仪，其中所述离子引导装置至少包括第一电极和第二电极。25.根据权利要求24所述的质谱仪，其中将第一电压施加到所述第一电极并且将不同于所述第一电压的第二电压施加到所述第二电极。26.根据权利要求25所述的质谱仪，其中所述离子引导装置被配置成在施加所述第一电压和所述第二电压时径向地聚焦离子。27.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述单独的离子云的所述定时信息包括所述单独的离子云的开始时间和结束时间。28.根据权利要求27所述的质谱仪，其中所述离子镜像电流检测器被配置成：如果对应于所述单独的离子云的镜像电流大于预定阈值，则确定通过所述离子镜像电流检测器的单独的离子云的开始时间；如果所述镜像电流小于所述预定阈值，则确定所述单独的离子云通过所述离子镜像电流检测器的结束时间，所述镜像电流是由于所述离子云的静电引力导致在所述离子镜像电流检测器表面累积的电荷产生的。29.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述离子镜像电流检测器包括一个或多个圆柱电极。30.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述离子压缩装置选自三维(3D)离子阱、线性离子阱、离子漏斗、离子隧道、离子地毯、分段四极杆和分段多极杆。31.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述离子压缩装置包括前端盖、后端盖和位于其间的环形电极。32.根据权利要求31所述的质谱仪，其中所述前端盖和所述后端盖均是穿孔的锥形构件，其顶点彼此相邻。33.根据权利要求31所述的质谱仪，其中所述环形电极包括凸形内表面。34.根据权利要求18所述的质谱仪，其中所述离子引导装置、所述离子镜像电流检测器、所述离子压缩装置和所述TOF质量分析仪均位于真空室中。35.根据权利要求34所述的质谱仪，其中所述离子镜像电流检测器和所述离子压缩装置位于一个真空室中。36.根据权利要求34所述的质谱仪，其中为每个所述真空室提供对应的真空泵。37.根据权利要求18所述的质谱仪，其中所述质谱仪还包括离子过滤装置，该离子过滤装置位于所述离子引导装置的下游侧和所述离子镜像电流检测器的上游侧。38.根据权利要求37所述的质谱仪，其中所述离子过滤装置被配置成从所述离子云中移除干扰离子。
39.根据权利要求37所述的质谱仪，其中所述离子过滤装置包括四极布置或多极布置。40.根据权利要求37所述的质谱仪，其中所述离子过滤装置、所述离子镜像电流检测器和所述离子压缩装置中的至少两个位于一个真空室中。41.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述质谱仪还包括离子过滤装置，所述离子过滤装置位于所述离子镜像电流检测器的下游侧和所述离子压缩装置的上游侧。42.根据权利要求41所述的质谱仪，其中所述离子过滤装置被配置成从所述离子云中移除干扰离子。43.根据权利要求41所述的质谱仪，其中所述离子过滤装置包括四极布置或多极布置。44.根据权利要求41所述的质谱仪，其中所述离子过滤装置、所述离子镜像电流检测器和所述离子压缩装置中的至少两个位于一个真空室中。45.一种经由质谱仪分析单个粒子的方法，所述方法包括：(a)在样品引入装置处顺序地生成和递送所述单个粒子；(b)借助电离装置，从来自所述样品引入装置接收的所述单个粒子中生成离子云；(c)使用真空接口，借助真空从所述电离装置运输所述离子云；(d)通过离子镜像电流检测器接收来自所述真空接口的所述离子云，并收集所述离子云通过所述离子镜像电流检测器的定时信息；(e)在离子压缩装置处从所述离子镜像电流检测器接收单独的离子云，基于所述单独的离子云的定时信息对所述接收到的离子云进行轴向压缩，并运输所压缩的离子云；(f)在飞行时间(TOF)质量分析仪处接收所压缩的离子云并分离所压缩的离子云内具有不同质量的离子，以使其在不同时间到达离子检测器；和(g)通过数据处理装置处理来自所述离子检测器的离子流信号并形成质谱以用于鉴定所述离子云。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述单个粒子用金属同位素标记。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述离子云包括所述金属同位素的离子云。48.根据权利要求45所述的方法，其中所述单个粒子是单个细胞。49.根据权利要求45所述的方法，其中所述单个粒子是生物分子。50.根据权利要求45所述的方法，其中所述单个粒子是聚合物微球。51.根据权利要求45所述的方法，其中(a)包括从样品储存装置顺序地接收和递送所述单个粒子。52.根据权利要求45所述的方法，其中(a)包括从分析的样品中顺序地生成所述单个粒子。53.根据权利要求45所述的方法，其中所述电离装...

【专利技术属性】
技术研发人员：程玉鹏，孙双午，
申请(专利权)人：上海宸安生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：