一种二价铂类化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种二价铂类化合物、其制备方法及应用。本发明专利技术具体公开了一种如式I所示二价铂类化合物，并公开了其制备方法及在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。本发明专利技术公开的二价铂类化合物，结构新颖，稳定性好；靶向性得到了较大的提高；与现有的上市药物卡铂相比，特别是在小鼠移植性肿瘤S180肉瘤模型上，抑制效率有着显著的提高，具有优良的抗肿瘤的效果，产生了意想不到的技术效果。产生了意想不到的技术效果。产生了意想不到的技术效果。

【技术实现步骤摘要】
一种二价铂类化合物、其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及一种二价铂类化合物、其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]癌症(恶性肿瘤)是一种严重威胁人类健康和生命的疾病。近年来肿瘤的发病率和死亡率急剧上升。2015年，我国国内癌症新发病例430万，死亡病例280万。我国癌症发病和死亡人数已居世界第一位，每天约1万人确诊癌症，平均每分钟就有7人。最常见的癌症是肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、食道癌和膀胱癌。到2025年，肿瘤将成为全球死亡人数的第一大病因。癌症已成为人类亟待攻克的医学难题之一。
[0003]目前治疗癌症主要有三大手段：手术治疗、放射治疗和化学治疗。化学治疗的基础是化疗药物，世界各国每年都投入大量人力物力和财力进行抗癌药物的研究。作为人类史上最成功的金属抗癌药物，铂类药物的应用起源于1969年，由于其广谱、高效的抗肿瘤活性，是市面上金属抗癌药的主体。以顺铂、卡铂以及奥沙利铂等为代表的铂类药物是治疗许多肿瘤的首选药物。据最新统计，现临床使用的联合化疗方案中，有85％的方案是铂类抗肿瘤药物为主药，或有铂类抗肿瘤药物参与配伍。
[0004]但是随着铂类药物广泛应用于临床治疗，靶向性差、抗癌谱相对较窄、毒副作用强等缺点逐渐凸显出来，如骨髓抑制，肾脏毒性，神经损伤等，严重影响了铂类药物的临床应用及治疗效果。铂类药物的毒副反应，主要是由于铂类药物属于细胞毒类化合物，对癌症细胞缺乏足够的选择性，在杀伤癌细胞的同时，对正常的组织细胞也产生不同程度的损伤作用，因此，开发新一代靶向铂类抗癌药物是急需解决的关键科学问题。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题在于克服现有的铂类种类单一、靶向结合能力较差、以及抗肿瘤能力较差的缺陷，而提供了一种二价铂类化合物、其制备方法及应用。本专利技术公开的二价铂类化合物，结构新颖，稳定性好；靶向性得到了较大的提高；与现有的上市药物卡铂相比，特别是在小鼠移植性肿瘤S180肉瘤模型上，抑制效率有着显著的提高，具有优良的抗肿瘤的效果，产生了意想不到的技术效果。
[0006]本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。
[0007]本专利技术提供了一种如式I所示二价铂类化合物；
[0008][0009]其中，R1和R2独立地为
‑
NH2R1‑1；
[0010]R1‑1为H或C1‑4烷基；
[0011]或者，结构单元为
[0012]环A为C3‑6环烷基或“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
‑
2个”的3
‑
6元杂环烷基；
[0013]n1和n2独立地为0或1；
[0014]R4独立地为H或C1‑4烷基；
[0015]m独立地为1、2、3或4；
[0016]环B为C3‑6环烷基或“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
‑
2个”的3
‑
6元杂环烷基；
[0017]R3为H、卤素、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C3‑6环烷基、羟基C1‑4烷基或
‑
NR3‑1R3‑2；
[0018]R3‑1和R3‑2独立地为H或C1‑4烷基；
[0019]L为连接键、为连接键、其中，a端与T相连，b端与碳原子相连；
[0020]环C为C3‑6环烷烃、“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
‑
2个”的3
‑
6元杂环烷烃、C6‑
10
芳环或“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
‑
3个”的5
‑
6元杂芳环；
[0021]环D和环F独立地为C3‑6环烷烃或C6‑
10
芳环；
[0022]环E为“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
‑
3个”的5
‑
6元杂芳环；
[0023]n3、n4、n5、n6、n7和n8独立地为0、1、2、3、4、5或6；
[0024]R5、R6、R7、R8、R9和R
10
独立地为H或C1‑4烷基；
[0025]T为卤素、
[0026]R
11
和R
12
独立地为C1‑4烷基、C2‑4烯基或C2‑4炔基；
[0027]R
13
、R
14
、R
15
和R
16
独立地为H、卤素或C1‑4烷基；
[0028]R
17
为卤素或C2‑4炔基；
[0029]n9为0、1或2。
[0030]在一些实施方案中，所述的如式I所示二价铂类化合物中，某些基团的定义如下，未定义的基团同前所述(以下简称“在一些实施方案中”)，R1‑1中，所述的C1‑4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
[0031]在一些实施方案中，环A中，所述的C3‑6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丁基或环己基。
[0032]在一些实施方案中，环A中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
‑
2个”的3
‑
6元杂环烷基可为“杂原子选自O，杂原子个数为1
‑
2个”的3
‑
6元杂环烷基，又可为四氢呋喃
环、二氧戊环、吡喃环或二氧六环，例如二氧戊环。
[0033]在一些实施方案中，R4中，所述的C1‑4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。
[0034]在一些实施方案中，环B中，所述的C3‑6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基或环己基。
[0035]在一些实施方案中，环B中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
‑
2个”的3
‑
6元杂环烷基可为“杂原子选自O，杂原子个数为1
‑
2个”的3
‑
6元杂环烷基，又可为四氢呋喃环、二氧戊环、吡喃环或二氧六环，例如吡喃环。
[0036]在一些实施方案中，R3中，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
[0037]在一些实施方案中，R3中，所述的C1‑4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
[0038]在一些实施方案中，R3中，所述的卤代C1‑4烷基中的C1‑4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
[0039]在一些实施方案中，R3中，所述的卤代C1‑4烷基中的卤素可为氟、氯、溴或碘。
[0040]在一些实施方案中，R3中，所述的C3‑6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0041]在一些实施方案中，R3中，所述的羟基C1‑4烷基中的C1‑4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示二价铂类化合物，其中，R1和R2独立地为
‑
NH2R1‑1；R1‑1为H或C1‑4烷基；或者，结构单元为环A为C3‑6环烷基或“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
‑
2个”的3
‑
6元杂环烷基；n1和n2独立地为0或1；R4独立地为H或C1‑4烷基；m独立地为1、2、3或4；环B为C3‑6环烷基或“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
‑
2个”的3
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6元杂环烷基；R3为H、卤素、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C3‑6环烷基、羟基C1‑4烷基或
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NR3‑1R3‑2；R3‑1和R3‑2独立地为H或C1‑4烷基；L为连接键、为连接键、其中，a端与T相连，b端与碳原子相连；环C为C3‑6环烷烃、“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
‑
2个”的3
‑
6元杂环烷烃、C6‑
10
芳环或“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
‑
3个”的5
‑
6元杂芳环；环D和环F独立地为C3‑6环烷烃或C6‑
10
芳环；环E为“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
‑
3个”的5
‑
6元杂芳环；n3、n4、n5、n6、n7和n8独立地为0、1、2、3、4、5或6；R5、R6、R7、R8、R9和R
10
独立地为H或C1‑4烷基；T为卤素、R
11
和R
12
独立地为C1‑4烷基、C2‑4烯基或C2‑4炔基；R
13
、R
14
、R
15
和R
16
独立地为H、卤素或C1‑4烷基；R
17
为卤素或C2‑4炔基；
n9为0、1或2。2.如权利要求1所述的如式I所示二价铂类化合物，其特征在于，R1‑1中，所述的C1‑4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，环A中，所述的C3‑6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和/或，环A中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
‑
2个”的3
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6元杂环烷基为“杂原子选自O，杂原子个数为1
‑
2个”的3
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6元杂环烷基；和/或，R4中，所述的C1‑4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，环B中，所述的C3‑6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和/或，环B中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
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2个”的3
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6元杂环烷基为“杂原子选自O，杂原子个数为1
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2个”的3
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6元杂环烷基；和/或，R3中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，R3中，所述的C1‑4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，R3中，所述的卤代C1‑4烷基中的C1‑4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，R3中，所述的卤代C1‑4烷基中的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，R3中，所述的C3‑6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和/或，R3中，所述的羟基C1‑4烷基中的C1‑4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，R3‑1和R3‑2中，所述的C1‑4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，环C中，所述的C3‑6环烷烃为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；和/或，环C中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
‑
2个”的3
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6元杂环烷烃为“杂原子选自N，杂原子个数为1
‑
2个”的3
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6元杂环烷烃；和/或，环C中，所述的C6‑
10
芳环为苯环；和/或，环D和环F中，所述的C3‑6环烷烃为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；和/或，环D和环F中，所述的C6‑
10
芳环为苯环；和/或，环E中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
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3个”的5
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6元杂芳环为“杂原子选自N和O，杂原子个数为1
‑
3个”的5
‑
6元杂芳环；和/或，R5、R6、R7、R8、R9和R
10
中，所述的C1‑4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，T中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，R
11
和R
12
中，所述的C1‑4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，R
11
和R
12
中，所述的C2‑4烯基为乙烯基；和/或，R
11
和R
12
中，所述的C2‑4炔基为乙炔基；和/或，R
13
、R
14
、R
15
和R
16
中，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，R
13
、R
14
、R
15
和R
16
中，所述的C1‑4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，R
17
中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，R
17
中，所述的C2‑4炔基为乙炔基。3.如权利要求2所述的如式I所示二价铂类化合物，其特征在于，环A中，所述的C3‑6环烷基为环丁基或环己基；和/或，环A中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
‑
2个”的3
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6元杂环烷基为四氢呋喃环、二氧戊环、吡喃环或二氧六环，例如二氧戊环；和/或，R4中，所述的C1‑4烷基为甲基；和/或，环B中，所述的C3‑6环烷基为环丙基或环己基；和/或，环B中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
‑
2个”的3
‑
6元杂环烷基为四氢呋喃环、二氧戊环、吡喃环或二氧六环，例如吡喃环；和/或，R3中，所述的卤素为氟；和/或，R3中，所述的C1‑4烷基为甲基或乙基；和/或，环C中，所述的C3‑6环烷烃为环己烷；和/或，环C中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
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2个”的3
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6元杂环烷烃为四氢吡咯环、哌啶环或哌嗪环，例如哌嗪环；和/或，环E中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1
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3个”的5
‑
6元杂芳环为吡咯环、呋喃环、吡唑环、咪唑环或恶二唑环，例如恶二唑环；和/或，R5、R6、R7、R8、R9和R
10
中，所述的C1‑4烷基为甲基；和/或，T中，所述的卤素为氯、溴或碘；和/或，R
11
和R
12
中，所述的C1‑4烷基为甲基；和/或，R
17
中，所述的卤素为氯、溴或碘。4.如权利要求1所述的如式I所示二价铂类化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：张茹玲，
申请(专利权)人：上海海聚生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：