一种环金属铂二甲双胍配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种结构式如式Ⅰ所示的环金属铂二甲双胍配合物：式Ⅰ该类配合物具有较高的细胞摄取率，通过自身磷光的变化反应体内外还原水解释放出配体双胍药物的速率，部分配合物在体外溶液中具有聚集诱导(AIE)产生的双色磷光发射，在细胞内可以双通道磷光示踪成像；此类配合物具有优异的抗肿瘤活性，能有效诱导肿瘤细胞凋亡；且本发明专利技术制备方法简单，易操作、成本较低；适于工业化生产和市场推广应用。用。用。

【技术实现步骤摘要】
一种环金属铂二甲双胍配合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学
更具体地，涉及一种环金属铂二甲双胍配合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]基于顺铂的临床成功，金属基抗癌药物的开发备受关注。其中具有类平面d8电子排布构型的环金属二价铂配合物，由于具有其辅助配体以及主配体分子结构的修饰可调性，能够获得具有较高细胞摄取率，特定亚细胞器靶向能力、较好的抗肿瘤活性、以及新颖的抗肿瘤机制，同时具有优异光物理化学性质，如较大的斯托克位移，光漂白稳定性，较长的磷光寿命等，具有可作为生物荧光成像分子潜在性质，是一类具有作为构建疾病治疗中新型诊疗一体化分子平台的潜在分子化合物。
[0003]二甲双胍是为治疗II型糖尿病的一线药物，研究发现使用二甲双胍也可以抑制肿瘤生长。二甲双胍的抗癌活性与其改变癌细胞代谢的能力有关，通过抑制线粒体呼吸链的复合物Ⅰ来靶向癌细胞中的能量产生，激活AMPK，降低体内胰岛素的水平。而单独使用二甲双胍作为抗癌药物具有严重的缺点，由于其对于细胞膜的较低渗透性，生物利用度较低，双胍在低剂量条件下对肿瘤细胞无毒，在癌症患者的治疗中，二甲双胍仅在高剂量重复服用时才表现出抗肿瘤的作用，这可能会导致显著的副作用。为了克服这一缺点，研究者们采用了各种策略，据报道环金属化的金与铱以及芳香基钌基团与二甲双胍配位后形成的配合物能够发挥较好的抗肿瘤作用。但目前对于双胍与环金属化的金属铂(II)配位的配合物及其抗肿瘤活性，以及细胞内的磷光示踪成像尚无相关研究报道。

技术实现思路

>[0004]针对现有技术存在的不足，本专利技术提供一种结构式如式Ⅰ所示的环金属铂二甲双胍配合物：
[0005][0006]其中，为中的一种。
[0007]本专利技术另一目的是提供上述环金属铂二甲双胍配合物的制备方法，方法如下：
[0008](1)在惰性气氛、溶剂存在条件下，将四氯铂酸钾与芳香环类化合物混合，130
‑
140℃下回流搅拌反应22～26h，反应完成后冷却至室温，抽滤，固体产物洗涤干燥，得到铂前体；
[0009]所述四氯铂酸钾与芳香环类化合物的摩尔比为1:1
‑
3；溶剂为乙二醇乙醚和超纯水的混合溶剂(体积比为2
‑
4:1)；
[0010](2)在惰性气氛、溶剂存在条件下，将铂前体、二甲双胍、强碱混合，在30
‑
40℃下反应20～30h，反应完毕后，除去溶剂，柱层析法纯化后，干燥制得环金属铂二甲双胍配合物；
[0011]所述铂前体、二甲双胍与强碱的摩尔比为1:4:6
‑
10；溶剂是二氯甲烷和甲醇按体积比为1
‑
2:1的比例混合制得，强碱为叔丁醇钾。
[0012]所述惰性气氛为N2。
[0013]本专利技术另一目的是将上述环金属铂二甲双胍配合物应用在制备细胞诊疗成像试剂中，通过聚集诱导发光(AIE)实验测试，发现为的配合物具有AIE效应。
[0014]本专利技术通过实验发现环金属铂二甲双胍配合物能够很好的被肿瘤细胞摄取，且具有良好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性不依赖于二甲双胍，且配合物对肿瘤细胞的毒性显著高于顺铂，本专利技术配合物具有抗肿瘤的应用前景。
[0015]本专利技术具有以下有益效果：
[0016]本专利技术提供了一类新结构的环金属铂二甲双胍配合物，二甲双胍与金属Pt配位之后得到系列具有不同磷光发发射的配合物，由于整体配合物分子结构与电荷的不同，有提高细胞内对双胍生物利用度的潜能；本专利技术配合物不仅能够快速地被肿瘤细胞摄取，且具有优异的抗肿瘤活性，活性甚至优于顺铂，也能有效诱导肿瘤细胞凋亡；同时在细胞成像与细胞器靶向与定位能力上具有不同的效果，该类配合物具有磷光示踪特性，其中部分化合物具有近红外光发射的特性，部分配合物在体外溶液中具有聚集诱导(AIE)产生的双色磷光发射，在细胞内可以双通道磷光示踪成像，其具有在作为细胞诊疗成像试剂中的应用前景；该类配合物的制备方法简单，易操作、成本较低；适于工业化生产和市场推广应用。
附图说明
[0017]图1是配合物Pt1的核磁共振氢谱(1H
‑
NMR，d6‑
DMSO)图；
[0018]图2是配合物Pt2的核磁共振氢谱(1H
‑
NMR，d6‑
DMSO)图；
[0019]图3是配合物Pt1的高分辨质谱图；
[0020]图4是配合物Pt2的高分辨质谱图；
[0021]图5是配合物Pt3的高分辨质谱图；
[0022]图6是配合物Pt4的高分辨质谱图；
[0023]图7是配合物Pt5的高分辨质谱图；
[0024]图8是配合物Pt1
‑
Pt5在四种不同溶剂中的紫外光谱图，其中A图为H2O，B图为PBS缓冲液、C图为CH2Cl2，D图为CH3CN；
[0025]图9是配合物Pt1
‑
Pt5在四种不同溶剂中的荧光光谱图，其中A图为H2O，B图为PBS缓冲液、C图为CH2Cl2，D图为CH3CN；
[0026]图10是配合物Pt2(A)、Pt4(B)在GSH还原性环境中的荧光变化的光谱图；
[0027]图11是配合物Pt1在GSH还原性环境中24h的高分辨质谱图；图中M分别为Pt1，L为二甲双胍；
[0028]图12是配合物Pt2(在GSH还原性环境中24h的高分辨质谱图；图中M分别为Pt2，L为二甲双胍；
[0029]图13是配合物Pt4在GSH还原性环境中24h的高分辨质谱图；图中M分别为Pt4，L为二甲双胍；
[0030]图14是配合物Pt3(A)、Pt5(B)在不同浓度的二甲基亚砜水溶液中的聚集诱导发光(AIE)的荧光图；
[0031]图15是配合物Pt1的单晶结构图，其中左图为平面单晶图，中图为斜面图，右图为轴向图；
[0032]图16是配合物Pt3(A)、Pt5(B)的聚集诱导发光(AIE)在细胞中的双通道成像图；比例尺：10μm；
[0033]图17配合物Pt1在肿瘤细胞的摄取与亚细胞器染料的荧光共定位成像图；比例尺：10μm；
[0034]图18配合物Pt4在肿瘤细胞的摄取与亚细胞器染料的荧光共定位成像图；比例尺：10μm；
[0035]图19是配合物Pt2、Pt4对A549细胞的诱导细胞凋亡的流式结果分析图。比例尺：10μm。
具体实施方式
[0036]下面通过实施例对本专利技术作进一步详细说明，但本专利技术保护范围不局限于所述内容，实施例中制备的化合物用核磁共振氢谱、质谱确定化合物的结构；实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用材料或设备未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品，使用的方法如无特殊说明均为常规方法；
[0037]实施例1：环金属铂二甲双胍配合物Pt1的制备
[0038]1、在N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结构式如式Ⅰ所示的环金属铂二甲双胍配合物：式Ⅰ其中，为中的一种。2.权利要求1所述的环金属铂二甲双胍配合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：(1)在惰性气氛、溶剂存在条件下，将四氯铂酸钾与芳香环类化合物混合，130
‑
140℃下回流搅拌反应，反应完成后冷却至室温，抽滤，固体产物洗涤干燥，得到铂前体；(2)在惰性气氛、溶剂存在条件下，将铂前体、二甲双胍、强碱混合，在30
‑
40℃下反应，反应完毕后，除去溶剂，柱层析法纯化后，干燥制得环金属铂二甲双胍配合物。3.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨靖，王文婷，施正斗，叶倩妤，高传柱，杨波，杨睿，
申请(专利权)人：昆明理工大学，
类型：发明
国别省市：