一种川芎嗪四价铂类化合物、其制备方法及其用途技术

本发明专利技术提供了一种川芎嗪四价铂类化合物、其制备方法及其用途，所述川芎嗪四价铂类化合物如通式(Ⅰ)所示。本发明专利技术所述的川芎嗪四价铂类化合物具有良好的抗肿瘤活性，同时对肿瘤转移具有显著抑制能力，显著优于二价铂类药物顺铂、奥沙利铂及卡铂，本类化合物可通过抑制肿瘤转移关键酶MMP

【技术实现步骤摘要】
一种川芎嗪四价铂类化合物、其制备方法及其用途


[0001]本专利技术属于医药
，尤其是涉及一种川芎嗪四价铂类化合物、其制备方法及其用途。

技术介绍

[0002]癌症作为世界范围内的一个主要的公共卫生问题，已经成为人类健康的最严重威胁之一。肿瘤转移与化疗失败密切相关，90％癌症患者的死亡由肿瘤转移引起。尽管目前临床上癌症诊断、手术、患者护理和辅助治疗等方面有了巨大进步，但仍然迫切需要开发新型高效的抗肿瘤药物，特别是新型抗恶性转移性癌药物，以大幅度提高癌症患者的生存率。
[0003]肿瘤转移广泛发生于恶性癌症的发展过程中，涉及多重生化信号通路。基质金属蛋白酶(MMPs)是降解胞外基质(ECM)中胶原蛋白的主要酶，并最终促进肿瘤转移的发生。此外，慢性炎症的关键酶环氧合酶(COX
‑
2)也被认为是促进肿瘤转移的关键酶。肿瘤中高表达的MMPs和COX
‑
2能够协同促进肿瘤微环境(TME)的形成、促进肿瘤细胞的转移，并促进肿瘤细胞的免疫逃逸。免疫抑制作为晚期恶性肿瘤的重要标志，也是影响肿瘤转移的另一个关键因素。程序性死亡配体1(PD
‑
L1)作为免疫抑制分子在多种癌细胞中高表达。其与T细胞表面的PD1结合能够抑制T淋巴细胞功能，是肿瘤免疫治疗的重要免疫检查点。此外，在TME中PD
‑
L1的表达与COX
‑
2和MMPs密切相关。鉴于，以COX
‑
2、MMPs和PD
‑
L1为靶点设计新药物，有望开发得到具有促肿瘤免疫反应、抑制肿瘤转移能力的新型抗肿瘤药物。
[0004]铂类药物作为最成功的金属药物，在癌症临床治疗中发挥着关键作用。然而，顺铂、奥沙利铂、卡铂等现有临床二价铂药物具有毒副作用强、靶向性差、耐药性严重等缺陷，且对转移型肿疗效较弱。将二价铂类药物与其它具有不同作用机制的药物联用是克服铂类药物缺陷的有效临床策略。然而，不同药物在体内具有不同的药代动力学，为其药效带来了许多不确定性。最近，四价铂作为二价铂类药物的前药为解决上述问题提供了一种有效的新策略。在四价铂结构中引入不同功能基团设计新型四价铂类化合物，为多功能铂类药物的研发提供了有效方法，这已成为新型铂类药物开发的热点。
[0005]川芎嗪(LSZ)是一种中药活性成分，广发用于治疗心脑血管疾病。近年来，LSZ在抗肿瘤领域的应用得到了广泛研究。作用机制研究发现，LSZ能通过显著抑制COX
‑
2和MMPs，激活caspase通路，进而促进肿瘤细胞凋亡。此外，LSZ可通过抑制PD
‑
L1，调节免疫应答。
[0006]如果能够将LSZ引入四价铂体系，开发出可用于肿瘤治疗，特别是转移型恶性肿瘤的治疗的新药物，将具有重要意义。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，为解决上述问题，本专利技术提供了一种川芎嗪四价铂类化合物，通过将LSZ引入四价铂体系，得到可靶向于COX
‑
2、MMPs和PD
‑
L1的新型铂类药物，为肿瘤治疗，特别是转移型恶性肿瘤的治疗提供了新药物；本专利技术同时提供了川芎嗪四价铂类化合物的制备方法，并提供了其在抗肿瘤增殖及在抗肿瘤转移中的应用。
[0008]具体而言，本专利技术一方面提供了一种川芎嗪四价铂类化合物，其技术方案是这样实现的：
[0009]一种如通式(Ⅰ)所示的化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：
[0010][0011]其中，为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP或
[0012]L为OH、Cl或Br。
[0013]本专利技术中通式I的衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
[0014]本专利技术衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
[0015]进一步的，为顺铂、卡铂或奥沙利铂。
[0016]进一步的，所述化合物为如下任一种：
[0017][0018]进一步的，所述化合物为
[0019][0020]本专利技术另一方面还提供了一种如通式(I)所示的化合物的制备方法，所述制备方法的合成路线如下：
[0021][0022]其中，合成路线中为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP或L为OH、Cl或Br；Ⅳ选自
Ⅳ‑
1、
Ⅳ‑
2或
Ⅳ‑
3；
[0023]合成路线包括如下步骤：
[0024](1)川芎嗪(LSZ)经氧化反应得到川芎嗪酸(LSZA)，LSZA经缩合反应得到川芎嗪酸酐(LSZAA)；
[0025](2)二价铂化合物Ⅱ经氧化反应得到双羟基四价铂化合物
Ⅳ‑
1、单羟基四价铂化合物
Ⅳ‑
2、
Ⅳ‑
3；
[0026](3)化合物Ⅳ与LSZA或LSZAA经缩合反应得到化合物Ⅰ。
[0027]进一步的，所述(1)中，LSZ经高锰酸钾氧化制得LSZA，LSZA经EDC.HCl缩合制得LSZAA；
[0028]所述(2)中，二价铂化合物Ⅱ经H2O2氧化制得双羟基四价铂化合物
Ⅳ‑
1；二价铂化合物Ⅱ经NCS或者NBS氧化制得单羟基四价铂化合物
Ⅳ‑
2、
Ⅳ‑
3；
[0029]所述(3)中，化合物Ⅳ与LSZA经TBTU缩合制得化合物Ⅰ。
[0030]本专利技术再一方面提供了一种药物组合物，包括作为活性成分的如通式(I)所示的化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，以及其药学上可接受的载体或赋形剂。
[0031]如通式(I)所示的化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或所述药物组合物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
[0032]药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
[0033]药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
[0034]本专利技术再一专利技术提供了如通式(I)所示的化合物其几何异构体或其药学本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如通式(Ⅰ)所示的化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：其中，为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP或L为OH、Cl或Br。2.根据权利要求1所述的化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于：为顺铂、卡铂或奥沙利铂。3.根据权利要求1所述的化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于：所述化合物为如下任一种：化物或前药，其特征在于：所述化合物为如下任一种：4.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法的合成路线如下：
其中，合成路线中L的定义如权利要求1所述；Ⅳ选自
Ⅳ‑
1、
Ⅳ‑
2或
Ⅳ‑
3；合成路线包括如下步骤：(1)LSZ经氧化反应得到LSZA，LSZA经缩合反应得到LSZAA；(2)二价铂化合物Ⅱ经氧化反应得到双羟基四价铂化合物
Ⅳ‑
1、单羟基四价铂化合物
Ⅳ‑
2、
Ⅳ‑
3；(3)化合物Ⅳ与LSZA或LSZAA经缩合反应得到化合物Ⅰ。5.根据权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述(1)中，LSZ经高锰酸钾氧化制得LSZA，LSZA经EDC.HCl缩合制得LSZAA；所述(2)中，二价铂化合物Ⅱ经H2O2氧化制得双羟基四价...

【专利技术属性】
技术研发人员：王庆鹏，刘治芳，陈延，
申请(专利权)人：聊城大学，
类型：发明
国别省市：